Razlika između verzija stranice "Huntingtonova bolest"

Mikroskopski snimak srednjeg kičmenog neurona (žuto) sa inkluzijskim tijelima (narandžasto), koja se pojavljuju tokom razvoja bolesti, širina slike je 360 µm

Poprečni presjek mozga pokazuje valovita tkiva s prazninama između njih;
postoje dvije velike praznine ravnomjerno raspoređene o centru koronske sekcije iz MRImozga od bolesnika sa HB, pokazuju atrofiju kaudatnih jezgara i proširenje frontalnih rogova lateralne komore (hidrocefalus ex vakuum) i uopćena kortikalna atrofija.

Bliže pogled na neuron koji ima veliku centralnu jezgru sa nekoliko vitičastih grana, od kojih opet idu njihovi idanci.
Jezgro sadrži narandžastu grudvicu, oko četvrtine svog promjera, uzrokovanu HB;
Širina slike je 250 μm

Desno je mladić obučen u odijelo (s kravatom), sa sportskim brkovima i čuperkom dlake na bradi;
Na lijevoj strani je gornja polovina medicinskog časopisa pod nazivom 'Medical and Surgical Reporter', 1872.
George Huntington je opisao poremećaj u svom prvom radu "On Chorea", kada je imao 22 godine.

Woody Gutry: Njegova smrt je bila povod za osnivanje Komiteta za Hantingtonovu bolest (Committee to Combat Huntington's Disease).

Hantingtonova horea je neurodegenerativni nasljedni poremećaj koji utiče na koordinaciju mišića i dovodi do mentalnog propadanja i karakterističnih simptoma u ponašanju. Simptomi bolesti mogu individualno varirati kod pogođenih članova iste porodice, ali obično predvidljivo napreduju u sve težem obliku. Najraniji simptomi su često suptilni problemi s raspoloženjem ili spoznajama, praćeno općim nedostatkom koordinacije i nestabilnim hodom.

Ova bolest je imenovana po prvopubliciranom radu u kojem je opisana, 1872. (George Huntington,1850.–1916.)

Hantingtonova horea je posljedica dominantne mutacije na genu IT15, sa kratkog kraka hromosoma 4. Ta pozicija ovog gena je otkrivena i označena (IT15) 1983. godine, a tek 10 godina nakon toga je i dešifran i mehanizam pojave njegove mutacije. U genu dolazi do višestrukog ponavljanja tripleta nukleotida CAG (citozin, adenin, guanin), koji kodira ugradnju aminokiseline glutamina u (odgovorni) protrin zvani hantingtin. Kod zdravih osoba se ovaj triplet ponavlja od 11 do 28 puta, a kod oboljelih − 40 pa čak do 120. Tako veliki broj ponovljenih tripleta CAG uvjetuje nastanak patološke varijante proteina hantingtina što je neposredni uzrok teške neurodegenerativne bolesti.

Ako je broj ponavljanja tripleta 'CAG veći, bolest se pojavljuje u ranijem životnom dobu, na primjer:

• 40 do 50 CAG ponavljanja: bolest se javlja u odrasloj dobi;
• 60 i više ponavljanja: bolest se javlja ranije, u maloljetničkom dobu, po čemu se i označava kao juvenilni Huntingtonova bolest.

Opis

Ispoljavanje HB napreduje sukcesivno i kumulativno, od lakših ka najtežim simptomima:

• početak je obilježen blagim , najčešće neuočljivim, znacima popuštanja intelektualnih sposobnosti, a zatim sslijedi
• gubitak ravnoteže,
• nekontrolirani lelujavi pokreti, koji liče na ples (otuda naziv horea);
• nerazumljiv govor;
• otežano gutanje hrane;
• psihičke smetnje:
  • paranoidna stanja,
  • depresija,
  • samoubilačko ponašanje;
  • demencija;
• nepokretnost i vezanost za postelju, i na kraju
• smrt nakon 10 - 15 godina bolovanja.

Kako bolest napreduje nekoordinirano, trzaji tijela postaju očigledni, uz pad mentalnih sposobnosti i uočljivije simptome u ponašanju. Fizičke sposobnosti se postupno pogoršavaju pa koordinacija pokreta postaje teška. Mentalne sposobnosti općeniro opadaju i vode u demenciju . Komplikacije kao što su upala pluća, bolesti srca i fizičke ozljede od padova smanjuju životni vijek za oko dvadeset godina od dobi na kojoj simptomi počinju. Fizička simptomi mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti, ali obično počinju između 35 i 44 godina starosti. Bolest može razviti ranije u svakoj uzastopnoj generaciji. U oko 6% slučajeva počinje prije 21. godine, sa akinetičkim krutim sindromom i takvi slučajvi napreduju brže i blago se razlikuju. Varijante je klasificirane kao:

• maloljetnička (juvenilna),
• akinetička kruta / rigidna ili Westphal varijanta HB.

HB je najčešći genetički uzrok abnormalnih nevoljnih pokreta prethodno znana kao horea , zbog čega je bolest nazivana i Huntingtonovo drhtanje. Bolest je posljedica autosomno dominantne mutacije , jedne od dvije kopije gena koji se zove huntingtin . To znači da dijete pogođene osobe obično ima 50% šanse da je naslijedi. Huntingtin gen daje genetičku informaciju za sintezu proteina koji se naziva i "huntingtin". Proširenje CAG (citozin - adenin - guanin) tripleta ponavljanjem rezultira da huntingtin gen kodira različit oblik proteina, koji se postepeno oštećuje ćelije u mozgu, preko mehanizame koji nisu u potpunosti objašnjeni. Genetičko testiranje se može obaviti u bilo kojoj fazi razvoja , čak i prije pojave simptoma. Ova činjenica postavlja nekoliko etičkih debata:

• dobi u kojoj se osoba smatra dovoljno zrelom da izabere testiranje;
• da li roditelji imaju pravo da svoju djecu testiraju;
• i upravljanje povjerljivošću i otkrivanjem rezultata testiranja.

Genetička konsultacija je sistem u kojem je način informiranja osoba o potrebi genetičkog testiranja, a ova bolest je postala model za ostale genetički dominantne bolesti.

Ne postoji lijek za HB i neophodno je puno vrijeme osobne pažnje, posebno u kasnijim fazama bolesti. Postojeći farmaceutski i drugi tretmani mogu olakšati mnoge njene simptome. Mnogo je češća kod osoba zapadnoevropskog porijekla nego u onih od azijskih ili afričkih korijena. Bolest se javlja u oba spola.

Genetičke osnove HB su otkrivena 1993. godine, zajedničkim međunarodnim angažmanom, koji je predvodila Fondacija za nasljedne bolesti, osnovana u 1960. Postepeno je povećavan broj pridruženih organizacija, uključujući i podizanje svijesti javnosti, podršku za pogođenim osobama i njihovim porodicama, promociju i olakšavanje istraživanja. Današnji pravci istraživanja uključuju utvrđivanje tačnog mehanizam bolesti, poboljšanje životinjskih modela da bi se ubrzala istraživanja, klinička ispitivanja lijekova za liječenje simptoma ili usporilo napredovanje bolesti i proučavanje postupaka. U tom pravcu se uvodi i terapija matočnim ćelijama s ciljem popravljanja oštećenja uzrokovanih bolšću. Znakovi i simptomi

• Stope pojavljivanja simptoma poremećenog ponašanja u Huntingtonovoj bolesti

Poremećaj	%
Razdražljivost	38-73
Apatija	34-76
Anksioznost	34-61
Depresivno raspoloženje	33-69
Opsesivno kompulzivno ponašanje	10-52
Psihotično ponašanje	3-11

Simptomi Huntingtonove bolesti najčešće postaju primjetni u dobi između 35. i 44. godine, ali mogu početi u bilo kojoj dobi, od ranog djetinjstva do starosti. U ranim fazama, postoje suptilne promjene u ličnosti, spoznaje i fizičke sposobnosti. Fizički simptomi su obično prvi koji će se uočiti, kognitivno-etološki simptomi općenito nisu dovoljno ozbiljni da se priznaju u ranijim fazama. Gotovo svi pogođeni Huntingtonovpm bolesti na kraju pokazuje slične fizičke simptome, ali nastanak, progresiju i obim kognitivnih sposobnosti i promjene ponašanja značajno individualno variraju.

Najkarakterističniji početni fizički simptomi su nestalni slučajni i nekontrolirani pokreti u vidu drhtanja. U početku može biti izraženo kao opća uznemirenost, mali nenamjerni ili nedovršeni pokreti, nedostatak koordinacije, ili usporeni pokreti očiju. Ove manje abnormalnosti obično prethode očiglednijim znakovima motornih disfunkcija najmanje tri godine. Kako poremećaj napreduje, javljaju se jasne pojave simptoma, kao što su krutost, lelujavi pokreti ili abnormalno poziranje. Ovo su znakovi da je u mozga poremećen sistem koji je odgovoran za kontrolu pokreta. Psihomotorne funkcije postaju sve poremećenije, tako da su promjene vidljive pri bilo kakvoj radnji koja zahtijeva kontrolu mišića. Zajednički posljedice su fizička nestabilnost, abnormalan izraz lica, i teškoće žvakanja, gutanja i govora . Zbog poteškoća u uzimanju hrane, obično dolazi do gubitka težine, odnosno pothranjenosti. Uz te simptome jevlja se i poremećaj spavanja. Maloljetnička HB se razlikuje od ovih simptoma u tome što općenito napreduje brže, a drhtanje je kratko izraženo, ako i uopće, sa krutošću, što je dominantni simptom. Napadi su također zajednički simptom ovog oblika HB.

Poremećaji kognitivne sposobnosti se progresivno povećavaju. Posebno su pogođene izvršne funkcije koje uključuju planiranje, kognitivnu fleksibilnost, apstraktno razmišljanje, pravilnu akviziciju, pokretanje odgovarajućih postupaka i inhibiciju neodgovarajućeg postupka. [8] Kako bolest napreduje, pojavljuje se manjak memorije. Prijavljena oštećenja, u rasponu od deficita kratkoročne memorije do poteškoća dugoročne memorije, uključujući i deficit u epizodama (pamćenja toka sopsstvenog života), proceduralne (memorije tijela za obavljanje djelatnosti) i radne memorije . Tokom vremena, kognitivni problemi se pogoršavaju, što u konačnici dovodi do demencije. Ovaj obrazac nedostataka je sindrom supkortikalne demencije, za razliku od tipičnih efekata kortikalne demencije, npr. Alzheimerove bolesti.

Prijavljene neuropsihijatrijske manifestacije su anksioznost, depresija, smanjeno ispoljavanje emocija ( otupjelost), egocentričnost, agresija i kompulzivno ponašanje, od kojih potonji može uzrokovati ili pogoršati ovisnosti , uključujući alkoholizam, kockanje i hiperseksualnost. Također su uočene i poteškoće u prepoznavanju negativnih ispoljavanja drugih ljudi. Prevalencija ovih simptoma je veoma varijabilna između različitih istraživanja, sa procijenjenim stopama za psihijatrijske poremećajae između 33% i 76%. Za mnoge koji pate i njihove obitelji, ti simptomi su među najviše zabrinjavajućim aspektima bolesti, a često utiču na svakodnevno funkcioniranje i predstavljaju razlog za institucionalizaciju . Suicidne misli i pokušaji samoubistava su češći nego u općoj populaciji. [3] Često su neki smanjene svijesti o drhtanju, kognitivnim i emocijskim oštećenjima.

Produkt mutanttnog hantingtina je izražen u cijelom tijelu i povezan s abnormalnostima u perifernim tkivima. koje su direktno uzrokovane takvim ispoljavanjem izvan mozga. Ove abnormalnosti uključuju promjene kao što su mišićna atrofija, srčana insufijijencija, oštećena tolerancija glukoze, gubitak težine, osteoporoza i atrofija testisa.

Genetika

Svi ljudi imaju dvije kopije hantingtin gena (HTT), koji kodira protein hantingtin (HTT). Gen se naziva HD i IT15, što je skraćenica za 'interesantan transkript 15 '. Dio ovog gena ima ponovljenu sekvencu zvanu trinukleotidno ponavljanje, koja varira u dužini između osoba i može promijeniti dužinu tokom generacija. Ako je ponavljanja je prisutno u zdravom genu, dinamična mutacija može povećati broj ponavljanja i rezultirati neispravnim genom. Kada je dužina ovog ponavljanja dosegne određeni prag, proizvodi se izmjenjeni oblik proteina, pod nazivom mutirani hantingtin protein. Različite funkcije ovih proteina su uzrok patoloških promjena, što zauzvrat izazvati simptome bolesti. Mutacija koja izaziva proizvodnju hantingtina je genetički dominantna i gotovo u potpunosti penetrantna : mutacija bilo kojeg od HTT alela izaziva bolest. To se ne naslijeđuje prema spolu, ali dužina ponavljenog dijela gena može uticati na pol potomstva pogođenih roditelja. [

Genska mutacija

HB je jedan od nekoliko poremećaja trinukleotidnog ponavljanja, koji su uzrokovano dužinom ponovljenog dijela gena izvan normalan raspona. HTT gen se nalazi na kratkom kraku [[hromosom 4 [(čovjek)|hromosoma 4]], na poziciji: 4p16.3. HTT sadrži niz od tri DNK baze: citozin–adenin–guanin (CAG ) ponavljanja više puta (tj. CAGCAGCAG ...), poznata kao trinukleotidna ponavljanja. Sekvenca CAG predstavlja tri slova 3 genetičkog koda (kodon) za aminokiselinu glutamin, tako da njihov niz rezultira u proizvodnji lanca glutamina poznat kao poliglutaminski trakt (ili poliQ trakt), a ponovljeni dio gena – PolyQ regija.

• Klasifikacija trinukleotidnih ponavljanja i statusa bolesti, zavisno od broja CAG ponavljanja

Broj ponavljanja	Klasifikacija	Status bolesti	Rizik za potomstvo
<26	Normalan	Ne utiče	Nijedan
27-35	Srednji	Ne utiče	Povišene ali < 50%
36-39	Smanjena penetrantnost	Može ili ne može uticati	50
40+	Potpuna penetrantnost	Utiče	50

Općenito, ljudi imaju manje od 36 ponovljanja glutamina u regiji poliQ, što rezultira u proizvodnji citoplazmatskih proteina hantingtina. Međutim, niz od 36 ili više glutamina rezultira u proizvodnji proteina koji ima različite karakteristike. [15] Ovaj izmenjeni oblik, pod nazivom Mhtt (mutanta HTT), povećava stopu propadanja pojedinih vrsta neurona . Regije mozga se različitim iznosima oslanjanjaju na ove vrste neurona i utiču na odgovarajući način. Općenito, broj CAG ponavlja se odnosi na to koliko su zahvaćene ovim procesom, a čini oko 60% varijacije dobi od pojave simptoma. Preostali dio varijacije se pripisuje okolini i drugim genima koji mijenjati mehanizam ispoljavanje HB. Oko 36-39 ponavljanja rezultiratira redukcijom penetrantnosti oblika bolesti, s mnogo kasnijim početkom i sporijom progresijom simptoma. U nekim slučajevima pojava može biti tako kasno da se simptomi nisu primijetili. Pri vrlo velikim brojem ponavljanja CAG, HB ima punu penetrantnost i može doći i kod mlađih od 20 godina, kada se naziva maloljetnčka ili juvenilna HB, akinetički-kruta ili Westphal varijanta HB. Ovo čini oko 7% nositelja HB.

Nasljeđivanje

Dijagram prikazije oca nositelja, zdravu majku i pogođeno potomstvo:
Iz braka dvije zdrave osobe nema pogođenih potomaka.
Huntingtonova bolest se nasljeđuje kao autosomno dominantno svojstvo.
Vjerovatnoća da svaki od potomaka naslijedi ovaj gen je 50%.
Nasljeđivanje je nezavisno od spola, a fenotip ne preskače generacije.

Huntingtonova bolest se nasljeđuje kao autosomno dominantno obilježje. Vjerovatnoća da svaki potomak naslijedi odgovorni gen pogođene osobe je 50%. Nasljeđivanje je nezavisno od spola, a fenotip ne preskočite generacije. Penetrantnost mutacije je vrlo visoka, jer oni koji imaju mutiranu kopiju gena redovno će imati i bolest, bez obzira na spol. Trinukleotidna CAG ponavljanja preko 28 puta su nestabilna tokom replikacije i ove nestabilnosti se povećavaju sa brojem prisutnih ponavljanja. To obično dovodi do novih ponavljanja kako generacije prolaze (dinamične mutacije) umjesto reprodukciju egzaktnih kopija trinukleotidenih ponavljanja. Ovo uzrokuje da se broj ponavljanja mijenja u uzastopnim generacijama, tako da je nedirnut onaj roditelj koji ima "srednji" broj ponavljanja (28-35) ili "smanjenu penetrantnost" (36-40). Tada je moguće kopiranje gena, uz povećanje broja ponavljanja koja ima u potpunosti penetrantna HB. Takav porast u broju ponavljanja (a time i ranija dob početka i ozbiljnost bolesti) u uzastopnim generacijama je poznat kao genetičko iščekivanjae (odlaganje) . Nestabilnost je veća u spermatogenezi nego u oogenezi pa majke na potomke prenose alela koji su obično sličnog ponavljanja dužine, dok sa očinske strane imaju veću šansu za povećanje dužine. To je rijetka Huntingtonova bolest je rijetko uzrokovana novim mutacijama, gdje nijedan roditelj nema preko 36 CAG ponavljanja.

U rijetkim situacijama u kojima oba roditelja imaju prošireni HB gen, rizik se povećava na 75%, a kada bilo koji roditelj ima dva ekspandirane kopije, rizik je 100% (sva djeca će biti pogođena). Osobe s defektna gena su rijetke. Neko vrijeme se za HB mislilo da je jedina bolest za koju posjedovanje drugog mutiranog gene ne utiče na simptome i progresiju, ali se od tada utvrdilo da to može uticati na ispoljavanje fenotipa i stopu progresije.

Tretman

Hemijska struktura tetrabenazina, odobrenog sastojka za uprevljanje horeom u HB

Tetrabenazin je 2008 u SAD odobren kao pogodan za tretman lelujanja i drhtanja. Ostali lijekovi sa sličnim učinkom su neuroleptici i benzodiazepini. Sastojci kao što su amantadin ili remacemid su još uvijek u fazi istraživanja, ali daju pozitivne rezulztate. Hipokinezjia i rigidnost, posebno u juvenilnim slučajevima, mogu se tretitati antiparkinsonskim lijekovima.

Ostali poremećaji u kompleksu simptoma HB obično se liječe simptomatski, kao i kod ostalih pacijenata.

Također pogledajte

• Bolest
• Dominantnost
• Genetika čovjeka

Vanjski linkovi

• Huntingtonova bolest na Curlie
• On Chorea na Wikiizvoru
• HOPES project – Stanford University's HD information project HOPES
• HDBuzz – HDBuzz research news written by scientists in plain language
• HD Drug Works – news about current treatments and planned trials
• – Animation by Polygon Medical Animation of the overstimulation of glutamate receptors in Huntington's Disease