Va guanyar el US Open en categoria júnior l'any 2008, però a nivell professional només ha aconseguit dos títols, i ha entrat al Top 20 del rànquing individual. Malgrat ser una tennista bàsicament individual, és en categoria de dobles on ha aconseguit els seus èxits més importants, on va guanyar l'US Open 2018 amb Ashleigh Barty, mentre que en dobles mixtos n'ha disputat dues finals, l'Open d'Austràlia 2016 i l'US Open 2016. Va guanyar la Copa Federació l'any 2017 amb l'equip estatunidenc.
Formada en el La Costa Canyon High School, amb una alçada de 1'83 m i una velocitat de servei de 177 km/h, Vandeweghe té com a entrenador a Robert Van't Hof, el mateix que en el seu dia va ser mentor de Lindsay Davenport.
Amb només 14 anys va jugar el seu primer partir en el circuit professional, la primera ronda del torneig Acura Classic de San Diego (Califòrnia);[1] on va perdre en només dos sets contra l'alemanyaSabine Lisicki (4-6 i 5-7), però va deixar algunes gotes de qualitat impròpies par a una noia de la seva edat. Situada entre les 500 millors del ranking de la WTA, la seva progressió en les temporades 2006 i 2007 li van servir perquè la organización de l'US Open li concedís una wild card de cara al torneig final del 2008. Així, el 25 d'agost de 2008 va fer el seu debut en un partit de Grand Slam a la llegendària pista Arthur Ashe, perdent en primera ronda (3-6 i 1-6) contra la sèrbiaJelena Janković,[2] número 2 del món en aquell moment.
El primer partit que es va saldar amb victòria per a ella va ser en el segon torneig que jugava la temporada 2009, al LA Women's Tennis Championships contra la italiana Tathiana Garbin. Els anys següents va seguir jugant torneig professionals i després d'arribar als quarts de final del Torneig de Memphis del 2011 va entrar al Top100.
El 2012 va jugar la seva primera final al Torneig de Stanford, als Estats Units, contra la seva compatriota Serena Williams (5-7 i 3-6). Després d'aquesta final no en va disputar cap més fins al 2014 al Torneig de 's-Hertogenbosch, als Països Baixos, on va guanyar el seu primer torneig individual contra la xinesa Zheng Jie en dos sets (6-2 i 6-4).
El 2016 va ser l'any en què va sobresortir per damunt d'altres promeses. Guanyant una altra vegada a 's-Hertogenbosch individualment i arribant a quatre finals en dobles (dos en dobles mixtes), perdent a Masters de Cincinnati, l'Open d'Austràlia i al US Open i guanyat al Masters Indian Wells.
(campió) 
