Benzodiacepina

As benzodiacepinas (BZD) son unha clase de fármacos con efectos hipnóticos, ansiolíticos, anticonvulsivos, amnésicos e miorrelaxantes (relaxantes musculares).

Aviso médico

Advertencia: A Wikipedia non dá consellos médicos. Se cre que pode requirir tratamento, por favor, consúltello ao médico.

Estrutura química das benzodiacepinas. "R" sinala as localizacións comúns dos grupos sustitutorios, que orixinan as diferentes benzodiacepinas.

Estrutura química do diacepam, unha das benzodiacepinas máis coñecidas.

Desde o punto de vista químico son bases orgánicas e todas comparten unha estrutura composta por un anel de benceno con seis elementos, o cal está unido a un anel de diacepina de sete elementos. Cada benzodiacepina específica fórmase pola substitución de diversos radicais, en diferentes posicións da estrutura anteriormente comentada.

Trátase de medicamentos deseñados para tratar a ansiedade e tamén o insomnio. Tamén serven e se utilizan para desintoxicar a pacientes alcohólicos. De feito son uns dos medicamentos máis prescritos polos médicos en case todo o mundo.

A denominación destes compostos adoita peculiarizarse pola terminación -lam ou -lan (triazolam, oxazolam, estazolam) e pola terminación -pam e -pan (diacepam, loracepam, lormetacepam, fluracepam, flunitracepam, clonacepam). Non obstante, hai excepcións como o cloracepato dipotásico (Tranxilium) ou o clordiacepóxido (Librium).

Nomes comerciais máis frecuentes

Trankimazin, Valium, Tranxilium, Rohipnol, Rivotril, Loramet, Noctamid, Lexatim, Orfidal, Idalprem etc.

Indicacións terapéuticas

Son prescritas principalmente a persoas con problemas de ansiedade e insomnio, pero tamén como tratamento de certas patoloxías que poden cursar con rixidez muscular ou convulsións (as benzodiacepinas tamén teñen efecto relaxante muscular e anticonvulsionante). Deben ser prescritas con coidado, durante tempos curtos e sempre baixo supervisión médica, xa que se demostrou o seu potencial de adicción. Trátate de grandes fármacos se son ben empregados, xa que son eficaces e seguros, pero o seu uso sempre se debe facer baixo control médico.

Farmacocinética

Trala administración por vía oral a concentración máxima no sangue prodúcese ás tres horas, sendo a absorción intramuscular moi irregular. A duración da súa acción depende da liposolubilidade de cada composto, de xeito que os compostos máis lipófilos teñen unha acción máis curta, xa que tenden a repartirse rapidamente entre o sangue e o cerebro, diminuíndo así os seus efectos sobre o SNC. As benzodiacepinas e os seus metabolitos activos fíxanse ás proteínas plasmáticas nunha porcentaxe moi alta (85-99%). O seu volume de distribución dependerá da liposolubilidade e pode variar amplamente, desde o clordiacepóxido (0,26-0,58 L/kg) ó diacepam (0,95-2 L/kg).

As benzodiacepinas metabolízanse no fígado. Na Fase I, mediante a vía oxidativa, prodúcese a hidroxilación ou N-dealquilación por parte do sistema enzimático citocromo P450, orixinando metabolitos farmacoloxicamente activos. A Fase II consiste nunha conxugación de grupos hidroxilos e aminos para formar compostos inactivos que son excretados pola urina. O metabolismo hepático difire entre as diferentes benzodiacepinas; así, algunhas teñen que pasar tanto pola fase I e II, como o diacepan, clordiacepóxido, fluracepan, triazolam, midazolam e clonacepam; e outras como o loracepan, oxacepam e temacepam só precisan da fase II. Ademais, a fase I é unha vía cuxa actividade depende de varios factores: pode estar diminuída pola idade, enfermidades hepáticas previas, administración simultánea de estróxenos, isoniacida, disulfiran, fenitoína, alcohol e cimetidina. Pola contra, é activada polo fume do tabaco ou a administración simultánea de fármacos que estimulan a activación do sistema do citocromo P450 como o fenobarbital. Pola contra, a fase II de conxugación é máis estable e non se afecta por todos os factores anteriores. Por iso, as benzodiacepinas que son metabolizadas por esta fase II utilizaranse preferentemente nos pacientes de idade, naqueles con afectación hepática e naqueles que estean simultaneamente tomando algunha das substancias que alteran a fase I do metabolismo hepático.

Mecanismo de acción

Actúan sobre uns receptores específicos localizados a nivel do Sistema Nervioso Central, os cales forman parte do complexo macromolecular do receptor do ácido gamma-aminobutírico (CMRGB). O GABA é un neurotransmisor inhibidor, xa que cando se une o seu receptor produce unha alteración na permeabilidade das canles de cloro. Como consecuencia desa alteración aumenta o fluxo de cloro ó interior da célula, producindo a súa hiperpolarización, e polo tanto, estabilizando a súa membrana. O receptor da benzodiacepina está próximo ó do GABA, de modo que cando a benzodiacepina se une ó seu receptor, facilita a unión do GABA ó seu, e deste xeito é como ten os seus efectos sedativos (a activación do CMRGB por unha benzodiacepina potencia a acción inhibitoria da sinapse mediada polo GABA). Os receptores das benzodiacepinas atópanse distribuídos por todo o cerebro e a medula espiñal; ademais atópanse receptores noutros órganos como as glándulas adrenais, riles, glándula pineal e plaquetas.

Sobredose

Debido a que son fármacos moi prescritos e están dispoñibles na maiorías dos fogares constitúen a intoxicación medicamentosa máis frecuente no noso medio. Xeralmente, prodúcese pola inxesta do fármaco con fins autolíticos (suicidas), con frecuencia acompañado de alcohol etílico (en máis do 75% dos casos) e outras substancias; tamén adoitan ir acompañados por sobredoses por drogas de abuso xa que son empregadas polos drogadictos para diminuír os síntomas da síndrome de abstinencia.

O mecanismo da acción tóxica é o mesmo có da acción terapéutica, é dicir, actúan como activadores do receptor do GABA. En caso de dose excesiva producen a depresión do SNC, polos efectos inhibidores de neurotransmisor GABA. Causan fundamentalmente ataxia, letargo e fala farfullante. A toxicidade máis temida é a depresión respiratoria. A depresión grave do SNC, é dicir, o coma, é rara, e acostuma a aparecer con inxestas simultáneas doutras substancias, especialmente o alcohol.

Os fármacos de curta duración de acción, como o temazepam, alprazolam e triazolam producen cadros tóxicos máis graves. Isto é así porque ten maior capacidade de producir depresión respiratoria pero tamén se usan con máis frecuencia como substancias de abuso e se asocian ó alcohol.

Outras manfestacións clínicas de sobredose inclúen hipotermia, hipotensión e bradicardia (ritmo cardiaco lento).

Aínda así, cando a intoxicación se produce exclusivamente por benzodiacepinas a mortalidade é moi rara, xa que son fármacos cun índice terapéutico elevado (o que significa que as doses tóxicas son moi superiores ás terapéuticas). Non obstante, cando se asocian a outras substancias coma o alcohol, poténcianse os seus efectos, e as consecuencias poden ser máis graves. Nun estudo multicéntrico, efectuado en 317 intoxicados agudos con carácter grave, só faleceron cinco pacientes por intoxicación medicamentosa, estando as benzodiacepinas implicadas en catro deles (en tres asociaciada con outros fármacos e só nun caso como único responsable).

As benzodiacepinas teñen un antídoto específico, que é o Flumazenil. Trátase dun antagonista específico que actúa no mesmo receptor, impedindo que actúen as benzodiacepinas. A súa vida media é curta, de modo que a reversión dos efectos dura uns 45-60 minutos, pasados os cales pode volver a sedación. É un fármaco útil pero debe usarse con cautela, xa que ten moitas contraindicacións (en xeral, sempre que exista risco de convulsións).

Táboa de medicamentos e posoloxía

Fármaco	Marca rexistrada	Semivida de eliminación (H)Metabolito activo	Efectos centrais	Dose aproximada equivalente
Alprazolam	Xanax, Trankimazin, Xanor, Tafil, Alprox	6-12 h	Ansiolítico	1 mg
Bromacepan	Lexatín, Lexotan, Lexomil, Somalium, Bromam	10-20 h	Ansiolítico	5–6 mg
Chlordiacepoxide	Librium, Tropium, Risolid, Klopoxid	5-30 h (36-200)	Ansiolítico	25 mg
Cinolacepam	Gerodorm	9 h	Sedante	?
Clobazam	Frisium	12-60 h	Ansiolítico Anticonvulsivo	20 mg
Clonacepam	Klonopin, Klonapin, Rivotril	18-50 h	Ansiolítico Anticonvulsivo	0,5 mg
Cloracepate	Tranxene	36-100 h	Ansiolítico Anticonvulsivo	15 mg
Diacepam	Valium, Apzepam, Stesolid, Apozepam, Hexalid, Valaxona	20-100 h (36-200)	Ansiolítico	10 mg
Estazolam	ProSom	10-24 h	Hipnótico	1–2 mg
Flunitracepam	Rohypnol, Fluscand, Flunipam, Ronal	16-26 h (36-200)	Ansiolítico	1 mg
Fluracepam	Dalmane	4-250 h	Hipnótico	15–30 mg
Halacepam	Paxipam, Alapryl	30-100 h	Ansiolítico	20 mg
Ketazolam	Anxon, Sedotime	2 h	Ansiolítico	25–30 mg
Loprazolam	Dormonoct	6-12h	Hipnótico	1–2 mg
Loracepam	Ativan, Temesta, Orfidal, Lorabenz	10-20 h	Ansiolítico	1 mg
Lormetacepam	Noctamid, Pronoctan	10-12h	Hipnótico	1–2 mg
Medacepam	Nobrium	36-200 h	Ansiolítico	10 mg
Midazolam	Versed, Hypnovel	3h (1,8-6)	Ansiolítico	?
Nitracepam	Mogadon, Apodorm, Pacisyn, Dumolid	15-38 h	Hipnótico	10 mg
Nordacepam	Madar, Stilny	50-120 h	Ansiolítico	10 mg
Oxacepam	Serax, Serenid, Serepax, Sobril, Oxascand Alopam, Oxabenz, Oxapax	4-15 h	Ansiolítico	20 mg
Pracepam	Centrax	36-200 h	Ansiolítico	10–20 mg
Quacepam	Doral	25-100h	Hipnótico	20 mg
Temacepam	Restoril, Normison, Euhypnos	8-22 h	Hipnótico	20 mg
Tetracepam	Myolastan, Miolastan	3-26 h	Ansiolítico Relaxante muscular	?
Triazolam	Halcion, Rilamir	2 h	Hipnótico	0,5
DMCM	?	3-26 h	Ansioxénico Convulsivo	Sen uso terapéutico

*Non figuran todas as marcas rexistradas. Listaxe non exhaustiva.

Véxase tamén

Bibliografía

• Dueñas Laíta A. Intoxicaciones agudas en medicina de urgencia y cuidados críticos. Ed. Masson. Barcelona, 1999.
• Harris C.R.Manual de Toxicología para médicos. Ed. Elsevier Masson. Barcelona, 2008.
• Hollister LE.: "Tricychic antidepressant (parte 1)", en N Engl J Med 1978; 299: 1106-1110.
• Nogue Xarau I.: "Intoxicación por benzodiacepinas, antidepresivos, fenotiazinas y bartitúricos", en Medicina Integral 1992; 20:495-500.
• Viccelio P.(Ed.)Emergency Toxicology. Ed. Lippincott-Raven. New York, 1998.

Ligazóns externas

• Páxina de información xeral sobre toxicidade