Gugus pelindung

Gugus pelindung atau gugus proteksi adalah suatu gugus fungsional yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis kimia berlangsung. Gugus pelindung tersebut ditambahkan ke dalam molekul melalui modifikasi kimia pada suatu gugus fungsi untuk mencapai kemoselektivitas pada reaksi kimia selanjutnya. Gugus ini memainkan peranan penting dalam sintesis organik multitahap.

Proteksi asetal pada gugus keton saat proses reduksi ester, terhadap reduksinya menjadi suatu diol ketika gugus tersebut tidak dilindungi.

Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol. Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deproteksi.

Gugus pelindung umum digunakan dalam pekerjaan laboratorium skala kecil dan pengembangan awal dalam proses produksi industri karena penggunaannya akan menambah tahapan reaksi dan biaya material pada proses tersebut. Namun, ketersediaan unit dasar pembangun kiral yang murah mampu menanggulangi tambahan biaya tersebut (misalnya asam sikimat untuk oseltamivir).

Gugus pelindung yang umum digunakan

Gugus pelindung alkohol

Proteksi gugus alkohol dapat dilakukan dengan menggunakan:^[1]

Asetil (Ac) – dihilangkan dengan asam atau basa (lihat gugus asetoksi).
Benzoil (Bz) – dihilangkan dengan asam atau basa, lebih stabil dibanding gugus Ac.
Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis. Gugus Bn digunakan secara luas dalam kimia gula dan nukleosida.
Eter β-metoksietoksimetil (MEM) – dihilangkan dengan asam.
Dimetoksitritil, [bis-(4-metoksifenil)fenilmetil] (DMT) – dihilangkan dengan asam lemah. Gugus DMT digunakan secara luas dalam proteksi gugus 5'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.
Eter metoksimetil (MOM) – dihilangkan dengan asam.
Methoxytrityl [(4-metoksifenil)difenilmetil] (MMT) – dihilangkan dengan asam dan hidrogenolisis.
Eter p-metoksibenzil (PMB) – dihilangkan dengan asam, hidrogenolisis, atau oksidasi.
Eter metiltiometil – dihilangkan dengan asam.
Pivaloil (Piv) – dihilangkan dengan asam, basa atau agen pereduksi. Secara umum lebih stabil dibanding gugus pelindung asil lainnya.
Tetrahidropiranil (THP) – dihilangkan dengan asam.
Tetrahidrofuran (THF) - dihilangkan dengan asam.
Tritil (trifenilmetil, Tr) – dihilangkan dengan asam and hidrogenolisis.
Eter Silil (salah satu yang populer termasuk eter trimetilsilil (TMS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), tri-iso-propilsililoksimetil (TOM), dan triisopropilsilil (TIPS)) – dihilangkan dengan asam atau ion fluorida. (seperti NaF, TBAF (tetra-n-butilamonium fluorida, HF-Py, atau HF-NEt₃)). Gugus TBDMS dan TOM digunakan untuk proteksi gugus 2'-hidroksi dalam nukleosida, umumnya dalam sintesis oligonukleotida.
Eter metil – pembelahan dengan TMSI dalam diklorometana atau asetonitril atau kloroform. Sebuah metode alternatif untuk membelah metil eter adalah BBr₃ dalam DCM
Eter etoksietil (EE) – pembelahan lebih trivial dibanding eter sederhana misalnya dalam 1N asam klorida^[2]

Gugus pelindung amina

BOC glisin. Gugus *tert*-butiloksikarbonil ditandai dengan warna **biru**.

Proteksi gugus amina dapat dilakukan dengan menggunakan:^[1]

Gugus Karbobenziloksi (Cbz) – dihilangkan dengan hidrogenolisis
Gugus Karbonil p-metoksibenzil (Moz atau MeOZ) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding Cbz
Gugus tert-butiloksikarbonil (BOC) (umum digunakan dalam sintesis peptida fase padat) – dihilangkan dengan asam kuat pekat (seperti HCl atau CF₃COOH), atau dengan pemanasan hingga >80 °C.^[3]
Gugus 9-Fluorenilmetiloksikarbonil (FMOC) (umum digunakan dalam sintesis peptida fase padat) – dihilangkan dengan basa, seperti piperidin^[4]
Gugus Asetil (Ac) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Ac terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.
Gugus Benzoil (Bz) umum digunakan dalam sintesis oligonukleotida untuk proteksi N4 dalam basa nukleat sitosin dan N6 dalam basa nukleat adenin dan dihilangkan dengan perlakuan dengan basa, lebih sering, dengan amonia berair atau gas atau metilamina. Bz terlalu stabil untuk langsung dihilangkan dari amida alifatik.
Gugus Benzil (Bn) – dihilangkan dengan hidrogenolisis
Gugus Karbamat – dihilangkan dengan asam dan pemanasan sedang.
Gugus p-metoksibenzil (PMB) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding benzil
3,4-Dimetoksibenzil (DMPM) – dihilangkan dengan hidrogenolisis, lebih labil dibanding p-metoksibenzil
Gugus p-metoksifenil (PMP) – dihilangkan dengan amonium serium(IV) nitrat (CAN)
Gugus Tosil (Ts) group – dihilangkan dengan asam pekat (HBr, H₂SO₄) & agen pereduksi kuat (natrium dalam amonia cair atau natrium naftalenida)
Gugus Troc (trikloroetil kloroformat) – dihilangkan dengan penambahan Zn dalam asam asetat
Gugus Sulfonamida lain (Nosil & Nps) – dihilangkan dengan samarium iodida, tributiltin hidrida^[5]

Gugus pelindung karbonil

Proteksi gugus karbonil dapat dilakukan dengan menggunakan:

Asetal dan Ketal – dihilangkan dengan asam. Secara normal, pembelahan asetal asiklik lebih mudah dilakukan dibanding asetal siklik.
Asilal – dihilangkan dengan asam Lewis.
Ditian – dihilangkan dengan garam logam atau agen pengoksidasi.

Gugus pelindung asam karboksilat

Proteksi asam karboksilat dapat dilakukan dengan menggunakan:^[1]

Ester metil – dihilangkan dengan asam atau basa.
Ester benzil – dihilangkan dengan dehidrogenolisis.
Ester tert-butil – dihilangkan dengan asam, basa atau beberapa reduktan.
Ester fenol 2,6-disubstitusi (contohnya 2,6-dimetilfenol, 2,6-diisopropilfenol, 2,6-di-tert-butilfenol) – dihilangkan pada suhu kamar dengan metanolisis berkatalis-DBU di bawah kondisi bertekanan tinggi.^[6]
Ester silil – dihilangkan dengan asam, basa dan pereaksi organologam.
Ortoester – dihilangkan dengan asam sedang yang berair membentuk ester, dihilangkan berdasarkan sifat ester tersebut.
Oksazolin – dihilangkan dengan asam kuat panas (pH < 1, T > 100 °C) atau basa (pH > 12, T > 100 °C), tetapi tidak misalnya LiAlH₄, pereaksi organolitium atau pereaksi Grignard (organomagnesium)

Gugus pelindung fosfat

Proteksi gugus fosfat dapat dilakukan dengan menggunakan:^[1]

2-sianoetil – dihilangkan dengan basa sedang. Gugus ini digunakan secara luas dalam sintesis oligonukleotida.
Metil (Me) – dihilangkan dengan nukleofil kuat seperti tiofenol/TEA.

Gugus pelindung alkuna terminal

Alkohol propargil dalam reaksi Favorskii,
Gugus silil, khususnya pada proteksi asetilena.^[1]

Aplikasi industri

Meskipun penggunaan gugus pelindung tidak disukai dalam sintesis industri, mereka masih digunakan dalam konteks industri, misalnya:

Oseltamivir (Tamiflu, obat antivirus) disintesis oleh Roche
Sukralosa (pemanis)

Referensi

^ ^a ^b ^c ^d ^e Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter (2000). Organic Chemistry. Oxford University Press. hlm. 1291. ISBN 978-0198503460.
^ Kamaya, Yasushi; T Higuchi (2006). "Metabolism of 3,4-dimethoxycinnamyl alcohol and derivatives by Coriolus versicolor". FEMS Microbiology Letters. 24 (2–3): 225–229. doi:10.1111/j.1574-6968.1984.tb01309.x.
^ Maharani, Rani; Yanti, Eka Fitri; Melati, Devia Irma; Sihotang, Daniel (2015). "Synthesis of Trypsin-modulating Oostatic Factor (TMOF) and its Analogues by Solid-phase Peptide Synthesis Using DIC/Oxyma as Coupling Reagent". Procedia Chemistry. 17: 125–131. doi:10.1016/j.proche.2015.12.124.
^ Maharani, Rani; Brownlee, Robert T.C.; Hughes, Andrew B.; Abbott, Belinda M. (8 April 2014). "A total synthesis of a highly N-methylated cyclodepsipeptide [2S,3S-Hmp]-aureobasidin L using solid-phase methods". Tetrahedron. 70 (14): 2351–2358. doi:10.1016/j.tet.2014.02.036.
^ Moussa, Ziad; D. Romo (2006). "Mild deprotection of primary N-(p-toluenesufonyl) amides with SmI₂ following trifluoroacetylation". Synlett. 2006 (19): 3294–3298. doi:10.1055/s-2006-951530.
^ Romanski, J.; Nowak, P.; Kosinski, K.; Jurczak, J. (Sep 2012). "High-pressure transesterification of sterically hindered esters". Tetrahedron Lett. 53 (39): 5287–5289. doi:10.1016/j.tetlet.2012.07.094.

Pranala luar

Tutorial dengan arahan dan komentar, dari Prof. Grossman dan Cammers. Diarsipkan 2016-09-10 di Wayback Machine.
Ulasan oleh Prof. Kocienski. Diarsipkan 2023-08-10 di Wayback Machine.
Gugus proteksi Diarsipkan 2020-10-27 di Wayback Machine. dari organic-chemistry.org
Gugus proteksi Diarsipkan 2017-06-08 di Wayback Machine. dari organic-reaction.com

[Clayden-1] Clayden, Jonathan; Greeves, Nick; Warren, Stuart; Wothers, Peter (2000). Organic Chemistry. Oxford University Press. hlm. 1291. ISBN 978-0198503460.

[2] Kamaya, Yasushi; T Higuchi (2006). "Metabolism of 3,4-dimethoxycinnamyl alcohol and derivatives by Coriolus versicolor". FEMS Microbiology Letters. 24 (2–3): 225–229. doi:10.1111/j.1574-6968.1984.tb01309.x.

[3] Maharani, Rani; Yanti, Eka Fitri; Melati, Devia Irma; Sihotang, Daniel (2015). "Synthesis of Trypsin-modulating Oostatic Factor (TMOF) and its Analogues by Solid-phase Peptide Synthesis Using DIC/Oxyma as Coupling Reagent". Procedia Chemistry. 17: 125–131. doi:10.1016/j.proche.2015.12.124.

[4] Maharani, Rani; Brownlee, Robert T.C.; Hughes, Andrew B.; Abbott, Belinda M. (8 April 2014). "A total synthesis of a highly N-methylated cyclodepsipeptide [2S,3S-Hmp]-aureobasidin L using solid-phase methods". Tetrahedron. 70 (14): 2351–2358. doi:10.1016/j.tet.2014.02.036.

[5] Moussa, Ziad; D. Romo (2006). "Mild deprotection of primary N-(p-toluenesufonyl) amides with SmI₂ following trifluoroacetylation". Synlett. 2006 (19): 3294–3298. doi:10.1055/s-2006-951530.

[6] Romanski, J.; Nowak, P.; Kosinski, K.; Jurczak, J. (Sep 2012). "High-pressure transesterification of sterically hindered esters". Tetrahedron Lett. 53 (39): 5287–5289. doi:10.1016/j.tetlet.2012.07.094.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]