Опухолевые клетки: различия между версиями

Опухолевые клетки — это дефектные, мутантные, патологические клетки многоклеточного организма, являющиеся частью доброкачественной или злокачественной опухоли. Это клетки, приобретшие тканевый атипизм.

В случае злокачественных клеток клетка приобретает также клеточный атипизм и склонность к неконтролируемому безостановочному делению (вследствие отсутствия контактного торможения), приводящему к неконтролируемому росту размеров опухоли. Злокачественные клетки могут (но не всегда) также приобрести склонность к метастазированию — расползанию и неконтролируемому росту и размножению в тех органах и тканях, в которых обычно клеток этого типа быть не должно.

На фотографии отчётливо видно, что опухолевые клетки карциномы отличаются от нормальных высоким отношением объёма ядра (тёмные области) к объёму всей клетки (светлые).

Процессы образования опухолевых клеток

Процесс образования опухолевых клеток называется - онкогенезом или канцерогенезом. Канцерогенез представляет собой очень сложный патофизиологический процесс (или совокупность процессов), происходящий на молекулярном уровне и, к сожалению, до сих пор не полностью изученный

Процессы, связанные с озлокачествлением нормальных, а также патологических - доброкачественных опухолевых клеток называют малигнизацией, а клетки, образовавшиеся в процессе малигнизации - злокачественными или малигнизированными.

Теории канцерогенеза

Изучение механизмов опухолевой трансформации клетки имеет давнюю историю. До настоящего времени было предложено множество концепций, пытающихся объяснить канцерогенез и механизмы превращения нормальной клетки в раковую. Большая часть этих теорий имеют лишь исторический интерес или входят как составная часть в принятую в настоящее время большинством патологов универсальную теорию канцерогенеза - теорию онкогенов. Онкогенная теория канцерогенеза позволила приблизиться к пониманию того, почему различные этиологические факторы вызывают одно по своей сути заболевание. Она явилась первой единой теорией возникновения опухолей, включившей в себя достижения в области химического, радиационного и вирусного канцерогенеза. Основные положения теории онкогенов были сформулированы в начале 1970-х гг. Р. Хюбнером и Г. Тодаро (R. Huebner и G.Todaro), которые высказали предположение, что в генетическом аппарате каждой нормальной клетки присутствуют гены, при несвоевременной активации или нарушении функции которых нормальная клетка может превратиться в раковую.

В течение десяти последних лет онкогенная теория канцерогенеза и рака обрела современный вид и может быть сведена к нескольким принципиальным постулатам:

• онкогены - гены, которые активируются в опухолях, вызывая усиление пролиферации и размножения и подавление гибели клеток; онкогены проявляют трансформирующие свойства в экспериментах по трансфекции;
• немутированные онкогены действуют на ключевых этапах реализации процессов пролиферации, дифференцировки и программированной гибели клеток, находясь под контролем сигнальных систем организма;
• генетические повреждения (мутации) в онкогенах приводят к высвобождению клетки от внешних регулирующих влияний, что лежит в основе ее неконтролируемого деления;
• мутация в одном онкогене практически всегда компенсируется, поэтому процесс злокачественной трансформации требует сочетанных нарушений в нескольких онкогенах.

Канцерогенез имеет и другую сторону проблемы, которая касается механизмов сдерживания злокачественной трансформации и связана с функцией так называемых антионкогенов (супрессорных генов), оказывающих в норме инактивирующее действие на пролиферацию и благоприятствующих индукции апоптоза. Антионкогены способны вызывать реверсию злокачественного фенотипа в опытах по трансфекции. Практически каждая опухоль содержит мутации в антионкогенах как в форме делеций, так и микромутаций, причем инактивирующие повреждения супрессорных генов встречаются гораздо чаще, чем активирующие мутации в онкогенах. Канцерогенез имеет молекулярно-генетических изменения, которые составляют следующие три основных компонента: активирующие мутации в онкогенах, инактивирующие мутации в антионкогенах, а также генетическая нестабильность.

В общем плане канцерогенез рассматривают на современном уровне как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающегося в потере контроля над размножением и в усилении механизмов защиты клеток от действия сигналов апоптоза, то есть запрограммированной смерти клетки. В результате активации онкогенов и выключения функции генов-супрессоров раковая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации (бессмертности) и способности преодолевать так называемое репликативное старение. Мутационные нарушения в раковой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над пролиферацией, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК и стабильностью генома.

Структура клеток

Структура опухолевых клеток резко отличается от структур нормальных, особенно это ярко выражено у малигнизированных опухолевых клеток. Бывают случаи описания полного несоответствия структур опухолевых клеток - атипизма, от которых они происходят и видоизменяются в процессе опухолевой трансформации. Обычно такие клетки относят к недифференцированным или незрелым клеткам. Они обладают рядом свойств отличных от нормальных:

• Рост и деление таких клеток неограничен, иными словами, происходит бесконтрольное деление;
• Отсутствие контактного торможения;
• Видоизменение цитоскелета, приводящее к округлению клеток;
• Полное отсутствие клеточной адгезии;
• Нарушено ядерно-цитоплазматическое отношение, вследствие чего количество ядер в клетке зачастую превышает 2-3.
• Изменённый метаболизм (прежде всего связан с увеличением потребления и расщепления глюкозы, возможен так называемый «эффект Варбурга», в клетках увеличена скорость синтеза ДНК и РНК с последующей сверхэкспрессией).

По своим свойствам опухолевые недифференцированные клетки очень похожи на стволовые клетки.

Структура и биохимические процессы малигнизированных клеток

В малигнизированных или злокачественных клетках отсутствуют специфические морфологические изменения эндоплазматической сети, рибосом и других органелл, так как в них обнаруживаются лишь те структурные образования, которые свойственны различным стадиям дифференцировки нормальных клеток. В то же время структурные и функциональные характеристики малигнизированных клеток существенно отличаются от нормальных клеток.

Экзоскелет малигнизированных клеток характеризуется значительными количественными и качественными изменениями состава гликолипидов, гликопротеидов, протеогликанов и поверхностных белков. Поверхностным гликолипидам свойственны изменения количества общей сиаловой кислоты, аминосахаров, нейтральных сахаров, упрощение гликолипидного набора и накопление некоторых уникальных гликолипидов, встречающихся в норме в следовых количествах. Малигнизированные клетки, например эпителиоциты, могут сохранять секреторную функцию. Однако секретируемый ими муцин или муциноподобные вещества обретают свойства антигенов, на которые в организме носителя опухоли начинают вырабатываться соответствующие антитела. У женщин антигенактивный муцин часто обнаруживается не только в секрете грудной железы, где локализована злокачественная опухоль, но и в сыворотке крови. При изменениях состава экзоскелета в результате блокирования ферментной активности и синтеза ганглиозидов или возрастания активности гликозилгидролаз и сиалилтрансфераз возникает недостаток контактно-чувствительных связей альфа-галактозил—галактозид, сиалозил—галактозид, сиалозил—сиалозил и др. Это связано с резким усилением секреции сериновых и цистеиновых протеиназ и металлопротеиназ малигнизированны-ми клетками и снижением образования ими ферментов, разрушающих гликозаминогликаны, — хондроитинсульфатов А и С. Активный синтез хондроитинсульфатов ведёт к их накоплению в межклеточном веществе и на мембране клеток.

Ядро малигнизированных клеток характеризуется гипертрофией перинуклеарной области, увеличением ядерных пор, скоплением ядерной зернистости (ядерных рибосом) около ядерной оболочки, неровностью контуров последней в виде впячивания и выпячивания. В малигнизированных клетках возникают отклонения от нормального диплоидного числа хромосом — гетероплоидия, анеуплоидия, гипотетраплоидия, гипертетраплоидия и др. В одной и той же популяции малигнизированных клеток могут присутствовать клетки с разным модальным числом хромосом. В цитозоле малигнизированных клеток снижается активность белкового ингибитора протеазного активатора синтеза ДНК в ядре. Ослабление действия ингибитора усиливает взаимодействие активатора с ядром и деблокирует синтез ДНК в активированных ядрах, что препятствует своевременному наступлению интерфазы митотического цикла в малигнизированных клетках.

Органеллы малигнизированных клеток заметно отличаются от органелл нормальных клеток. В опухолевых клетках рибосомы гипертрофируются, резко увеличивается количество единичных (свободных) и комплексированных рибосом. В митохондриях возникают атрофические процессы, в них снижается активность ферментов цикла Кребса и переносчиков электронов — флавопротеидов, в связи с чем падают эффективность дыхания и его энергетический уровень. Неполноценность системы дыхательных ферментов митохондрий объясняется крайне низким содержанием в них пиридиннуклеотидов. Уменьшение числа, набухание, упрощение структуры митохондрий, торможение реакций цикла Кребса как основного механизма антиоксидантной защиты до образования зачатка опухоли приводит к повышению СO₂ в малигнизированных клетках. Несмотря на селективное накопление витамина Е, в малигнизированных клетках активируются процессы прямого свободнорадикального окисления. Повышенная концентрация свободных радикалов и перекисей способствует дерепрессии части генома, дедифференцировке и стимуляции пролиферации клеток.

В отличие от нормальных клеток в малигнизированных клетках сильно возрастают затраты АТФ на биосинтетические процессы — до 40—50% от общего количества, за счёт чего формируется один из характерных признаков малигнизации — высокая скорость продукции аминокислот, белков, нуклеиновых кислот и липидов в условиях активации анаэробного гликолиза.

Нарушения утилизации углеводов и синтеза галактозосодержащих полисахаридов ведут к возникновению дефектности полисахаридных компонентов мембраны малигнизированных клеток. Блокирование активности гликозилтрансферазы, изменяя состав гликопротеинов, вызывает упрощение структуры углеводных фрагментов этих соединений, при этом индуцируется биосинтез новых гликопротеидных компонентов, не свойственных гомологичным нормальным клеткам. В малигнизированной клетке значительно возрастает активностьNa+,K+ АТФазы, в результате чего снижается эффективность действия Nа⁺,K⁺-насоса, увеличивается скорость образования неорганического фосфата, что способствует его чрезмерному накоплению в цитоплазме. В этих условиях автоматически снимаются ограничения в цепи гликолити-ческих реакций из-за возрастания активности ключевых ферментов гликолиза и анаэробное расщепление глюкозы усиливается. В то же время отсутствие альфа-глицератфосфатдегидрогеназы (не более 6% от нормы) ведет к выпадению утилизации углеводов по пути глицерофосфатного цикла в малигнизированной клетке. При повышении анаэробного гликолиза в ней частично сохраняется способность поддерживать рН и электрический заряд цитолеммы за счет выброса излишка Н⁺ путем обмена их на Nа⁺. Nа⁺,K⁺-антипорт повышает внутриклеточную концентрацию Nа⁺ и изменяет соотношение моновалентных катионов. Это влияет на реализацию генетической информации путем обратимой активации или репрессии некоторых генов. Чрезмерное закисление цитоплазмы в малигнизированной клетке предотвращается также тем, что межуточные продукты анаэробного гликолиза путем аминирования превращаются в заменимые аминокислоты — глицин, аланин, серин и др. Резкое увеличение активности транскетолазы — фермента пентозофосфатного пути расщепления углеводов — приводит к использованию до 50% глюкозы в малигнизированной клетке для продукции НАДФН и рибулёзо-5-фосфата — исходных продуктов для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Усиленное образование НАДФН и рибулёзо-5-фосфата обеспечивает процесс роста и деления малигнизированных клеток за счет увеличения интенсивности синтеза белков и нуклеиновых кислот.

Жировой обмен в малигнизированной клетке характеризуется нарушением синтеза гликолипидных компонентов преимущественно цитолеммы. Изменения состава гликолипидных молекул (церенеида), погруженных в мембрану гидрофобного фрагмента, состоящую из остатков жирной кислоты и сфинго-зинового основания, являются причиной глубоких нарушений физико-химических свойств мембраны малигнизированной клетки. Темп размножения малигнизированных клеток обнаруживает обратную зависимость от содержания и адсорбции холестерина на цитоплазматической мембране в связи с утратой ее способности удерживать его в адекватном количестве. В малигнизированных клетках угнетение процесса накопления касается главным образом холестерина, поступающего с пищей. Эндогенный синтез холестерина и ключевого фермента — оксиметил-бета-оксиметил-глутарил-КоА-редуктазы — сохраняется, и регуляция его в зависимости от содержания липопротеидов в сыворотке крови не страдает. Изменение сорбционных свойств цитоплазматической мембраны способствует накоплению в малигнизированных клетках витамина Е — фактора обеспечения достаточно эффективной антиоксидантной защиты.

Белковый обмен в малигнизированной клетке ориентирован главным образом на синтез ядерного вещества. Сильное увеличение превращения межуточных продуктов анаэробного гликолиза в заменимые аминокислоты путем аминирования сочетается с повышенным использованием заменимых низкомолекулярных кислот для синтеза пиримидинов и затем нуклеотидов. Малигнизированная клетка приобретает также способность к резкому возрастанию утилизации аминокислот из внешней среды, особенно не синтезируемого в ней глутамина — аминокислоты, образующейся при расщеплении белков нормальных тканей хозяина. В раковых клетках резко повышена активность фермента дигидрофолатредуктазы, что обеспечивает клетку большим количеством фолатных коферментов, которые необходимы для синтеза пуринов и тимина. По содержанию и активности ферментов, обеспечивающих синтез пуринов и пиримидинов, малигнизированные клетки в десятки раз превосходят многие нормальные зрелые клетки и по этим параметрам приближаются к интенсивно пролиферирующим немалигнизированным клеткам. Однако в отличие от них злокачественные клетки используют экономные пути синтеза нуклеотидов благодаря наличию обратной связи, при помощи которой конечные продукты синтеза (пурины или пиримидины) блокируют начальные этапы своего собственного синтеза. Общая активность РНКаз в малигнизированных клетках значительно выше, чем в нормальных клетках, поэтому малигнизированные клетки сохраняют синтезированные ими нуклеиновые кислоты, в то время как нормальные их теряют. Такая особенность злокачественных клеток обеспечивает в них непрерывное образование большого количества РНК из-за высокой активности ферментов, катализирующих синтез рибонуклеотидов и их конденсацию в полинуклеотидные цепи РНК, а также благодаря способности «рециклизации» РНК из продуктов ее распада и снятию механизмов обратной связи, регулирующих синтез РНК в норме. Качественные нарушения нуклеинового обмена характеризуются не только чрезмерной продукцией РНК, но и существенным возрастанием образования ДНК. В нормальных клетках синтез ДНК подавляется путём репрессии по меньшей мере двух ключевых ферментов — тимидилаткиназы и ДНК-полимеразы. Кроме того, остановку синтеза ДНК вызывает накопление ее предшественников — дезоксирибонуклеозидтрифосфатов, которые угнетают активность рибонуклеотидредуктазы и тем самым блокируют превращение рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. В итоге в норме синтез ДНК блокируется не менее чем в трёх точках. В малигнизированных клетках система регуляции синтеза ДНК полностью нарушается в связи с утратой чувствительности хромосом к ингибиторам активации репликации ДНК и значительным возрастанием синтеза эндогенных факторов роста — полиаминов (путресцин, спермидин и спермин). Дефицит ингибиторов активации репликации ДНК в сотни раз повышает эффективность действия ферментов, участвующих в синтезе ДНК. В то же время в малигнизированной клетке повышается ДНК-лигазная активность, в результате чего усиливается каталитическое восстановление фосфорно-эфирных связей между 5-фосфорильным и 3-гидроксильными концами в разрывах полинуклеотидных цепей в нативной ДНК. Эти разрывы, индуцированные несколькими нуклеазами, в малигнизированных клетках усиленно корригируются ДНК-лигазами, участвующими в процессах репликативного и репаративного синтеза ДНК. Поэтому в малигнизированных клетках при отсутствии блокирования синтеза ДНК происходит интенсивная ядерная продукция не только ДНК, но и РНК. Накопление эндогенных факторов роста (полиаминов) резко снижает потребность малигнизированных клеток в экзогенных факторах роста (фактор роста эпителия и др.). Это ведёт к значительным изменениям продолжительности и характера фаз митоти-ческих циклов при размножении малигнизированных клеток из-за выпадения контроля пролиферации со стороны организма хозяина. Постоянная редупликация молекул ДНК и равномерное распределение их между материнской и дочерними клетками лежат в основе непрекращающейся митотической активности малигнизированных клеток. При этом изменения числа хромосом и их структуры не являются постоянными и характерными признаками малигнизированных клеток. Непостоянным признаком является также дыхательная активность малигнизированной клетки, так как она широко варьирует в зависимости от нарушений структуры и функции митохондрий. Нарушения белкового обмена отражают главный признак функциональной дедифференцировки малигнизированных клеток — способность к непрерывному синтезу огромного количества нуклеиновых кислот и белков, необходимых для процессов клеточного деления. Для новообразования такой массы нуклеиновых кислот и белков злокачественные клетки обладают постоянным источником энергии, строительными материалами и мощными ферментативными системами для синтеза аминокислот, нуклеотидов и их конденсации в полипептидные и полинуклеотидные цепи. В то же время изменения метаболизма создают возможность относительно автономного существования малигнизированных клеток. Однако оно ограничивается сильной зависимостью малигнизированных клеток от постоянного поступления экзогенного глутамина как энергетического источника из жидких сред организма — носителя опухоли.

Названия опухолевых клеток

Название опухолевой клеток начинается с названия опухоли и добавления слова - цит (от греч. κύτος - клетка). Например:

• Карциномацит - раковая или карциномная клетка, относится к классу малигнизированных клеток;
• Саркомацит - обобщённое название клеток саркомы;
• Меланомацит - трансформированные меланоциты, клетки меланомы.

Почему опухолевые клетки устойчивы к лекарствам

Несмотря на существенные успехи в области новых препаратов и подходов к лечению опухолей, химиотерапия во многих случаях остаётся малоэффективной. Главным фактором, ограничивающим успешность применения противоопухолевых средств, является лекарственная устойчивость, которая может быть:

• первичной и, следовательно, свойственной злокачественным клеткам до начала лечения определёнными препаратами;
• вторичной, которая развивается в ответ на введение лекарства.

В последнем случае в начале лечения наблюдается положительная динамика, но через некоторое время она исчезает. Высокая изменчивость опухолевых клеток и постоянно действующий отбор на большую злокачественность приводят к тому, что первоначально с помощью препаратов удаётся уменьшить размер опухоли. Позже оставшаяся субпопуляция клеток становится резистентной сразу к целой группе лекарств, развивается так называемая множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), сопровождающаяся рецидивами болезни и метастазами. Так, при лечении, например, винкристином, может возникнуть устойчивость опухолевых клеток не только к самому винкристину, но и к другим препаратам, которые не сходны по структуре и функциям с использованным лекарством, таким как доксорубицин и этопозид. Существуют разные механизмы возникновения МЛУ.

Некоторые биохимические механизмы,,лекарственной устойчивости, обнаруженные в опухолевых клетках, вызваны:

• снижением накопления препарата в клетках;
• появлением альтернативных путей метаболизма лекарства;
• изменением структуры клеток-мишеней для данного препарата;
• ослаблением апоптоза - процесса запрограммированной гибели клеток, с помощью которого из организма удаляются изменённые клетки.

См. также

• Контактное торможение
• Канцерогенез
• Химический канцерогенез
• Клеточный атипизм