AASS
AASS | |||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikatori | |||||||
Aliasi | |||||||
Vanjski ID-jevi | GeneCards: [1] | ||||||
Ortolozi | |||||||
Vrste | Čovjek | Miš | |||||
Entrez |
|
| |||||
Ensembl |
|
| |||||
UniProt |
| ||||||
RefSeq (mRNK) |
|
| |||||
RefSeq (bjelančevina) |
|
| |||||
Lokacija (UCSC) | n/a | n/a | |||||
PubMed pretraga | n/a | n/a | |||||
Wikipodaci | |||||||
|
Alfa-aminoadipska polualdehid sintaza je enzim koji je kod ljudi kodiran genom AASS, uključen je u njen glavni put razgradnje lizina. Sličan je zasebnim enzimima koje kodiraju geni LYS1 i LYS9 u kvascima, a povezan je, iako nije slične strukture, s bifunkcionalnim enzimom koji se nalazi u biljkama.[1][2] Kod ljudi, mutacije u genu AASS i odgovarajućem enzimu alfa-aminoadipska semialdehid-sintaza povezane su s porodičnom hiperlizinemijom.[1][3][4] Ovo stanje nasljeđuje se po autosomnom recesivnom obrascu i ne smatra se posebno negativnim stanjem, pa ga čini rijetkom bolešću.[5]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 926 aminokiselina, а molekulska težina 102.132 Da.[6]
10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
MLQVHRTGLG | RLGVSLSKGL | HHKAVLAVRR | EDVNAWERRA | PLAPKHIKGI | ||||
TNLGYKVLIQ | PSNRRAIHDK | DYVKAGGILQ | EDISEACLIL | GVKRPPEEKL | ||||
MSRKTYAFFS | HTIKAQEANM | GLLDEILKQE | IRLIDYEKMV | DHRGVRVVAF | ||||
GQWAGVAGMI | NILHGMGLRL | LALGHHTPFM | HIGMAHNYRN | SSQAVQAVRD | ||||
AGYEISLGLM | PKSIGPLTFV | FTGTGNVSKG | AQAIFNELPC | EYVEPHELKE | ||||
VSQTGDLRKV | YGTVLSRHHH | LVRKTDAVYD | PAEYDKHPER | YISRFNTDIA | ||||
PYTTCLINGI | YWEQNTPRLL | TRQDAQSLLA | PGKFSPAGVE | GCPALPHKLV | ||||
AICDISADTG | GSIEFMTECT | TIEHPFCMYD | ADQHIIHDSV | EGSGILMCSI | ||||
DNLPAQLPIE | ATECFGDMLY | PYVEEMILSD | ATQPLESQNF | SPVVRDAVIT | ||||
SNGTLPDKYK | YIQTLRESRE | RAQSLSMGTR | RKVLVLGSGY | ISEPVLEYLS | ||||
RDGNIEITVG | SDMKNQIEQL | GKKYNINPVS | MDICKQEEKL | GFLVAKQDLV | ||||
ISLLPYVLHP | LVAKACITNK | VNMVTASYIT | PALKELEKSV | EDAGITIIGE | ||||
LGLDPGLDHM | LAMETIDKAK | EVGATIESYI | SYCGGLPAPE | HSNNPLRYKF | ||||
SWSPVGVLMN | VMQSATYLLD | GKVVNVAGGI | SFLDAVTSMD | FFPGLNLEGY | ||||
PNRDSTKYAE | IYGISSAHTL | LRGTLRYKGY | MKALNGFVKL | GLINREALPA | ||||
FRPEANPLTW | KQLLCDLVGI | SPSSEHDVLK | EAVLKKLGGD | NTQLEAAEWL | ||||
GLLGDEQVPQ | AESILDALSK | HLVMKLSYGP | EEKDMIVMRD | SFGIRHPSGH | ||||
LEHKTIDLVA | YGDINGFSAM | AKTVGLPTAM | AAKMLLDGEI | GAKGLMGPFS | ||||
KEIYGPILER | IKAEGIIYTT | QSTIKP |
Struktura
[uredi | uredi izvor]Izvorni ljudski enzim je bifunkcionalan, slično kao i LKR/SHD, koji se nalazi u biljkama, pa se stoga smatra da je slične strukture. Bifunkcionalnost ovog enzima dolazi iz činjenice da sadrži dva različita aktivna mjesta, po jedno na C– i N-terminalu.[3] C-terminalni dio alfa-aminoadipske polualdehid-sintaze sadrži aktivnost SHD-a, a dio s N-krajem sadrži LKR. Do danas, struktura alfa-aminoadipske semialdehid-sintaze nije utvrđena.[7] Enzim nema vezujuću regiju u biljkama između C– i N-kraja, pa teorije sugeriraju da stvarna struktura sadrži područje aktivnosti LKR-a, vezano za područje aktivnosti SHD-a, poput onog u Magnaporthe grisea.[8]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]Alfa-aminoadipna semialdehid-sintaza katalizira prva dva koraka u razgradnji L-lizina sisara putem saharopin unutar mitohondrija, za koji se smatra da je glavni metabolički put razgradnje lizina u višim eukariotima.[10][11] Specifični potput na koji se fokusira ovaj enzim je sinteza glutaril-CoA iz L-lizina.[5] Glutaril-CoA može djelovati kao posrednik u proširenijem putu konverzije/razgradnje od L-lizina do acetil-CoA.
Dvije uočljive komponente razgradnje L-lizina putem saharopinskog puta su intermedijarno korištena reakcija/proizvod glutamat i eventualni acetil-CoA. Glutamat je važan spoj u tijelu koji djeluje kao neurotransmiter vezan za učenje i Huntingtonovu bolest.[12][13] Acetil-CoA ima još veći stupnj važnosti, djelujući kao jedna od integralnih komponenti ciklusa limunske kiseline/Krebsobog ciklusa, s primarnom funkcijom isporuke acetilne skupine koja će se oksidirati za proizvodnju energije.[14] Dakle, funkcija alfa-aminoadipske semialdehid-sintaze vezana je za nivoe dva integralna spojaa u tijelu.
Mehanizam
[uredi | uredi izvor]Prvo, N-terminalni dio ovog enzima, koji sadrži lizin-ketoglutarat reduktaznu (LOR/LKR) aktivnost (EC: 1,5 .1.8) kondenzira lizin i 2-oksoglutarat u molekulu zvanu saharopin (reakcija 1 na slici desno).[3][10] Zatim, C-terminalni dio ovog enzima, koji sadrži aktivnost saharopin dehidrogenaza (SHD) (EC: 1.5.1.9), katalizira oksidaciju saharopina u proizvodnju alfa-aminoadipnskog polualdehida i glutamata (reakcija 2 na slici desno).[3][10] Napomena: Ove reakcije su obrnute od odgovarajućih koraka u putevima biosinteze lizina u kvascima i gljivama.[15][16][17]
Ove se reakcije mogu vizualizirati i u obliku jednadžbe:
- N(6)-(L-1,3-dikarboksipropil)-L-lizin + NADP+ + H2O = L-lizin + 2-oksoglutarat + NADPH. slijedeći
- N(6)-(L-1,3-dikarboksipropil)-L-lizin + NAD+ + H2O = L-glutamat + (S)-2-amino-6-oksoheksanoat + NADH.[5]
Relevantne bolesti
[uredi | uredi izvor]Alfa-aminoadipsku polualdehid-sintazu kodira gen AASS, a mutacije u tom genu dovode do hiperlizinemije.[1][3] Ovo karakterizira oslabljena razgradnja lizina, što rezultira povišenom razinom lizina u krvi i urinu. Čini se da ove povećane razine lizina nemaju negativne učinke na tijelo.[4] Drugi nazivi za ovo stanje uključuju:[4]
- bolest nedostatka alfa-aminoadipskog polualdehida
- porodična hiperlizinemija
- bolest nedostatka lizinske alfa-ketoglutarat reduktaze
- bolest nedostatka saharopin-dehidrogenaze
- saharopinurija
Hiperlizinemiju karakteriziraju povišene razine lizina u plazmi koje prelaze 600 μmol/L i mogu doseći do 2000 μmol/L.[18][19] Ove povećane razine lizina nemaju negativne učinke na tijelo.[4] Glavni razlog za to je što se može dogoditi nekoliko alternativnih biohemijskih reakcija. Prvo, lizin se može koristiti umjesto ornitina u ciklusu ureje, što rezultira proizvodnjom homoarginina.[20] Osim toga, iako većina sisara ima put saharopina za većinu razgradnje lizina (put 1), mozak ima alternativni put (put 2) koji prolazi kroz međuproizvod L-pipekolne kiseline – oboje se može vidjeti na slici.[20] Važno je napomenuti da se put 1 odvija u mitohondrijama, a put 2 u peroksisomu.[11] Gledajući druge ključne enzime unutar puta razgradnje L-lizina, ALDH7A1 je deficijentan kod djece sa napadima ovisnim o piridoksinu.[21] GCDH nedostaje u tipu glutarne acidurije 1.[22] Intermedijer 2-oksoadipat se metabolizira 2-oksoadipat dehidrogenazom, nalik kompleksu enzima 2-oksoglutarat dehidrogenaze limunske kiseline/Krebsovog ciklusa.[9]
Do sada su opisana dva tipa porodične hiperlizinemije: tip I povezan je sa kombinovanim nedostatkom dvije enzimske aktivnosti, LOR i SDH, dok je u porodičnoj hiperlizinemiji tipa II oslabljena samo aktivnost saharopin-dehidrogenaze.[23][24] Hiperlizinemija tipa II naziva se i saharopinurija.[9]
Dodatni uvjet za koji se pokazalo da je povezan s hiperlizinemijom je nedostatak dienoil-CoA reduktaze, iako je to relativno nedavno otkriće i nema mnogo publikacija koje to potvrđuju.[25]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c Sacksteder KA, Biery BJ, Morrell JC, Goodman BK, Geisbrecht BV, Cox RP, Gould SJ, Geraghty MT (juni 2000). "Identification of the alpha-aminoadipic semialdehyde synthase gene, which is defective in familial hyperlysinemia". American Journal of Human Genetics. 66 (6): 1736–43. doi:10.1086/302919. PMC 1378037. PMID 10775527.
- ^ Zhu X, Tang G, Galili G (decembar 2002). "The activity of the Arabidopsis bifunctional lysine-ketoglutarate reductase/saccharopine dehydrogenase enzyme of lysine catabolism is regulated by functional interaction between its two enzyme domains". The Journal of Biological Chemistry. 277 (51): 49655–61. doi:10.1074/jbc.M205466200. PMID 12393892.
- ^ a b c d e "Entrez Gene: AASS aminoadipate-semialdehyde synthase".
- ^ a b c d "hyperlysinemia". Genetics Home Reference. Pristupljeno 4. 3. 2017.
- ^ a b c "Alpha-aminoadipic semialdehyde synthase, mitochondrial". UniProt. Pristupljeno 4. 3. 2017.
- ^ "UniProt, Q9UDR5" (jezik: engleski). Pristupljeno 23. 9. 2021.
- ^ "AASS - aminoadipate-semialdehyde synthase". RCSB Protein Data Bank. Arhivirano s originala, 7. 11. 2017. Pristupljeno 23. 9. 2021 – preko PDB.
- ^ Johansson E, Steffens JJ, Lindqvist Y, Schneider G (oktobar 2000). "Crystal structure of saccharopine reductase from Magnaporthe grisea, an enzyme of the alpha-aminoadipate pathway of lysine biosynthesis". Structure. 8 (10): 1037–47. doi:10.1016/s0969-2126(00)00512-8. PMID 11080625.
- ^ a b c Houten SM, Te Brinke H, Denis S, Ruiter JP, Knegt AC, de Klerk JB, Augoustides-Savvopoulou P, Häberle J, Baumgartner MR, Coşkun T, Zschocke J, Sass JO, Poll-The BT, Wanders RJ, Duran M (april 2013). "Genetic basis of hyperlysinemia". Orphanet Journal of Rare Diseases. 8: 57. doi:10.1186/1750-1172-8-57. PMC 3626681. PMID 23570448.
- ^ a b c Papes F, Kemper EL, Cord-Neto G, Langone F, Arruda P (decembar 1999). "Lysine degradation through the saccharopine pathway in mammals: involvement of both bifunctional and monofunctional lysine-degrading enzymes in mouse". The Biochemical Journal. 344 (2): 555–63. doi:10.1042/0264-6021:3440555. PMC 1220675. PMID 10567240.
- ^ a b Danhauser K, Sauer SW, Haack TB, Wieland T, Staufner C, Graf E, Zschocke J, Strom TM, Traub T, Okun JG, Meitinger T, Hoffmann GF, Prokisch H, Kölker S (decembar 2012). "DHTKD1 mutations cause 2-aminoadipic and 2-oxoadipic aciduria". American Journal of Human Genetics. 91 (6): 1082–7. doi:10.1016/j.ajhg.2012.10.006. PMC 3516599. PMID 23141293.
- ^ Meldrum BS (april 2000). "Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology". The Journal of Nutrition. 130 (4S Suppl): 1007S–15S. doi:10.1093/jn/130.4.1007s. PMID 10736372. Arhivirano s originala, 16. 5. 2017. Pristupljeno 23. 9. 2021.
- ^ "About Glutamate Toxicity". Huniting Disease Outreach for Education at Stanford (HOPES). Huntington’s Disease Society of America. Pristupljeno 5. 3. 2017.
- ^ Ophardt CE (2003). "Acetyl CoA Crossroads Compound". Virtual ChemBook. Elmhurst College. Arhivirano s originala, 15. 11. 2016. Pristupljeno 23. 9. 2021.
- ^ Markovitz PJ, Chuang DT, Cox RP (oktobar 1984). "Familial hyperlysinemias. Purification and characterization of the bifunctional aminoadipic semialdehyde synthase with lysine-ketoglutarate reductase and saccharopine dehydrogenase activities". The Journal of Biological Chemistry. 259 (19): 11643–6. PMID 6434529.
- ^ Jones EE, Broquist HP (juni 1965). "Saccharopine, an intermediate of the aminoadipic acid pathway of lysine biosynthesis. Ii. studies in saccharomyces cereviseae". The Journal of Biological Chemistry. 240: 2531–6. PMID 14304864.
- ^ Trupin JS, Broquist HP (juni 1965). "Saccharopine, an intermediate of the aminoadipic acid pathway of lysine biosynthesis. I. studies in neurospora crassa". The Journal of Biological Chemistry. 240: 2524–30. PMID 14304863.
- ^ Hoffmann GF, Kolker S (2012). "Cerebral organic acid disorders and other disorders of lysine catabolism". u Saudubray JM, van den Berghe G, Walter JH (ured.). Inborn metabolic diseases diagnosis and treatment (5th izd.). Berlin: Springer. str. 333–346. ISBN 978-3-642-15720-2.
- ^ Saudubray JM, Rabier D (juni 2007). "Biomarkers identified in inborn errors for lysine, arginine, and ornithine". The Journal of Nutrition. 137 (6 Suppl 2): 1669S–1672S. doi:10.1093/jn/137.6.1669S. PMID 17513445.
- ^ a b vd Heiden C, Brink M, de Bree PK, v Sprang FJ, Wadman SK, de Pater JM, van Biervliet JP (1978). "Familial hyperlysinaemia due to L-lysine alpha-ketoglutarate reductase deficiency: results of attempted treatment". Journal of Inherited Metabolic Disease. 1 (3): 89–94. doi:10.1007/bf01805679. PMID 116084. S2CID 35326745.
- ^ Mills PB, Struys E, Jakobs C, Plecko B, Baxter P, Baumgartner M, Willemsen MA, Omran H, Tacke U, Uhlenberg B, Weschke B, Clayton PT (mart 2006). "Mutations in antiquitin in individuals with pyridoxine-dependent seizures". Nature Medicine. 12 (3): 307–9. doi:10.1038/nm1366. PMID 16491085. S2CID 27940375.
- ^ Goodman SI, Kratz LE, DiGiulio KA, Biery BJ, Goodman KE, Isaya G, Frerman FE (septembar 1995). "Cloning of glutaryl-CoA dehydrogenase cDNA, and expression of wild type and mutant enzymes in Escherichia coli". Human Molecular Genetics. 4 (9): 1493–8. doi:10.1093/hmg/4.9.1493. PMID 8541831.
- ^ Dancis J, Hutzler J, Cox RP (maj 1979). "Familial hyperlysinemia: enzyme studies, diagnostic methods, comments on terminology". American Journal of Human Genetics. 31 (3): 290–9. PMC 1685795. PMID 463877.
- ^ Cederbaum SD, Shaw KN, Dancis J, Hutzler J, Blaskovics JC (august 1979). "Hyperlysinemia with saccharopinuria due to combined lysine-ketoglutarate reductase and saccharopine dehydrogenase deficiencies presenting as cystinuria". The Journal of Pediatrics. 95 (2): 234–8. doi:10.1016/s0022-3476(79)80657-5. PMID 571908.
- ^ Houten SM, Denis S, Te Brinke H, Jongejan A, van Kampen AH, Bradley EJ, Baas F, Hennekam RC, Millington DS, Young SP, Frazier DM, Gucsavas-Calikoglu M, Wanders RJ (septembar 2014). "Mitochondrial NADP(H) deficiency due to a mutation in NADK2 causes dienoyl-CoA reductase deficiency with hyperlysinemia". Human Molecular Genetics. 23 (18): 5009–16. doi:10.1093/hmg/ddu218. PMID 24847004.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Maruyama K, Sugano S (januar 1994). "Oligo-capping: a simple method to replace the cap structure of eukaryotic mRNAs with oligoribonucleotides". Gene. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
Vanjski linkovi
[uredi | uredi izvor]- AASS lokacija ljudskog genoma UCSC Genome Browser.
AASS detalji ljudskog genoma u UCSC Genome Browser.