ZCCHC8
| ZCCHC8 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||||||||||||||||||||
| Aliasi | ZCCHC8 | ||||||||||||||||||||||||
| Vanjski ID-jevi | OMIM: 616381 MGI: 1917900 HomoloGene: 32349 GeneCards: ZCCHC8 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ortolozi | |||||||||||||||||||||||||
| Vrste | Čovjek | Miš | |||||||||||||||||||||||
| Entrez | |||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
| UniProt | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (mRNK) | |||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (bjelančevina) | |||||||||||||||||||||||||
| Lokacija (UCSC) | Chr 12: 122.47 – 122.5 Mb | Chr 5: 123.84 – 123.86 Mb | |||||||||||||||||||||||
| PubMed pretraga | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Wikipodaci | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Protein 8 sa domenom cinkovog prsta CCHC je protein koji ljudi kodiran genom ZCCHC8.[5][6] Hartz (2015) locirala je gen ZCCHC8 na hromosomu 12, sekvenca q24.31, na osnovu poravnavanja sekvence ZCCHC8 (GenBank BC017704) sa genomskom sekvencom (GRCh38).[7]
Aminokiselinska sekvenca
[uredi | uredi izvor]Dužina polipeptidnog lanca je 707 aminokiselina, a molekulska težina 78.577 Da.[8].
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MAAEVYFGDL | ELFEPFDHPE | ESIPKPVHTR | FKDDDGDEED | ENGVGDAELR | ||||
| ERLRQCEETI | EQLRAENQEL | KRKLNILTRP | SGILVNDTKL | DGPILQILFM | ||||
| NNAISKQYHQ | EIEEFVSNLV | KRFEEQQKND | VEKTSFNLLP | QPSSIVLEED | ||||
| HKVEESCAIK | NNKEAFSVVG | SVLYFTNFCL | DKLGQPLLNE | NPQLSEGWEI | ||||
| PKYHQVFSHI | VSLEGQEIQV | KAKRPKPHCF | NCGSEEHQMK | DCPMPRNAAR | ||||
| ISEKRKEYMD | ACGEANNQNF | QQRYHAEEVE | ERFGRFKPGV | ISEELQDALG | ||||
| VTDKSLPPFI | YRMRQLGYPP | GWLKEAELEN | SGLALYDGKD | GTDGETEVGE | ||||
| IQQNKSVTYD | LSKLVNYPGF | NISTPRGIPD | EWRIFGSIPM | QACQQKDVFA | ||||
| NYLTSNFQAP | GVKSGNKRSS | SHSSPGSPKK | QKNESNSAGS | PADMELDSDM | ||||
| EVPHGSQSSE | SFQFQPPLPP | DTPPLPRGTP | PPVFTPPLPK | GTPPLTPSDS | ||||
| PQTRTASGAV | DEDALTLEEL | EEQQRRIWAA | LEQAESVNSD | SDVPVDTPLT | ||||
| GNSVASSPCP | NELDLPVPEG | KTSEKQTLDE | PEVPEIFTKK | SEAGHASSPD | ||||
| SEVTSLCQKE | KAELAPVNTE | GALLDNGSVV | PNCDISNGGS | QKLFPADTSP | ||||
| STATKIHSPI | PDMSKFATGI | TPFEFENMAE | STGMYLRIRS | LLKNSPRNQQ | ||||
| KNKKASE |
- Simboli
C: Cistein
D: Asparaginska kiselina
E: Glutaminska kiselina
F: Fenilalanin
G: Glicin
H: Histidin
I: Izoleucin
K: Lizin
L: Leucin
M: Metionin
N: Asparagin
P: Prolin
Q: Glutamin
R: Arginin
S: Serin
T: Treonin
V: Valin
W: Triptofan
Y: Tirozin
Kloniranje i ekspresija
[uredi | uredi izvor]SDS-PAGE i masenom spektrometrijom proteina HeLa ćelija, Gustafson et al. (2005) identificirali su ZCCHC8, koji je unakrsno reagovao sa antitijelom usmjerenim na GSK3 mesto fosforilacije u MYC. CCHC domen ZCCHC8 uglavnom se nalazi u proteinima koji vežu nukleinske kiseline. U ljudskim ćelijskim linijama, ZCCHC8 se lokalizirao u jedru, ali je isključen iz nukleolusa. Imao je prividnu molekulsku masu od 105 kD, pomoću SDS-PAGE.[9]
Funkcija gena
[uredi | uredi izvor]Gustafson et al. (2005) utvrdili su da je ZCCHC8 u ljudskim ćelijama i ćelijskim linijama fosforiliran na thr492 (T492). Ukupni nivoi ZCCHC8 blago su porasli kako su ćelije ušle u S-fazu, ali se fosforilacija T492 povećala tek kada su ćelije ušle u mitozu. Inhibicija GSK3, tretmanom litijem ili kotransfekcija domena u interakciji AXIN (AXIN1) GSK3 uveliko smanjuje fosforilaciju ZCCHC8 T492. Koristeći ZCCHC8 kaosondu u tandemskom afinitetskom prečišćavanju lizata ćelija HeLa, nakon čega slijedi SDS-PAGE i masena spektrometrijska analiza, otkrili su da je ZCCHC8 bio u interakciji s faktorom prerade RNK RBM7 i s DExH kutijskom RNK-helikazom SKIV2L2. Kotransfekcija ćelija HeLa potvrdila je da je ZCCHC8 bio u interakciji sa epitopom označenim kao RBM7 i SKIV2L2.
Gable et al. (2019) otkrili su da je destrukcija ZCCHC8 u HeLa ćelijama, pomoću shRNK rezultiralo smanjenjem razine TERC -a. Dodatne detaljne ćelijske studije pokazale su da je ZCCHC8 potreban za sazrijevanje TERC-a i funkciju telomeraza, posebno posreduje u ciljanju primarnog kraja TERC 3 prema egzosomu jedarne RNK. U tri člana porodice sa plućnom fibrozom povezanom sa telomerama i/ili zatajenjem koštane srži-5 (PFBMFT5; 618674), Gable et al. (2019) identificirali su heterozigotnu misens mutaciju u genu ZCCHC8 (P186L). Mutacija, koja je pronađena kombinacijom analize vezanosti i sekvenciranja cijelog genoma i potvrđena Sangerovim sekvenciranjem, odvojena je od poremećaja u porodici. Dva mlađa asimptomska člana porodice koja su imala kratke telomere također su nosila mutaciju. Mutacija nije pronađena u bazama podataka 1000 Genomes Project, Exome Sequencing Project, ExAC ili gnomAD. Analiza ćelija pacijenata pokazala je 50% smanjenje nivoa proteina ZCCHC8 u odnosu na kontrole, što ukazuje na to da je mutacija ugrozila stabilnost proteina. Ćelije pacijenata također su pokazale disregulaciju obrade RNK, s abnormalnom akumulacijom prekursora TERC-a na račun zrelog TERC-a.
Životinjski model
[uredi | uredi izvor]Gable et al. (2019) otkrili su da je homozigotni gubitak Zcchc8 kod miševa rezultirao postnatalnom smrtonosnošću za 70 dana. Zcchc8-nula miševi pokazali su progresivne neurorazvojne nedostatke, s malim volumenom mozga, defektnom neurogenezom i hidrocefalusom. Neke od karakteristika bile su u skladu s ciliopatijom. Ove abnormalnosti bile su povezane s neispravnim prijenosom transkripata RNK-polimeraze II s niskim sadržajem i nenormalnom akumulacijom dugolančanih RNK s niskim sadržajem, uključujući histone i RNK koji kodiraju proteinske komponente cilija. Nalazi su bili u skladu s disregulacijom obrade RNK.[10]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000033030 - Ensembl, maj 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000029427 - Ensembl, maj 2017
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T, Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, Farmer AA, Rubin GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, Worley KC, Hale S, Garcia AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG, Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (Dec 2002). "Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences". Proc Natl Acad Sci U S A. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073/pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- ^ "Entrez Gene: ZCCHC8 zinc finger, CCHC domain containing 8".
- ^ Hartz, P. A. Personal Communication. Baltimore, Md. 5/21/201
- ^ "UniProt, Q6NZY4". Pristupljeno 9. 8. 2021.
- ^ Gustafson, M. P., Welcker, M., Hwang, H. C., Clurman, B. E. Zcchc8 is a glycogen synthase kinase-3 substrate that interacts with RNA-binding proteins. Biochem. Biophys. Res. Commun. 338: 1359-1367, 2005. PubMed: 16263084
- ^ Gable, D. L., Gaysinskaya, V., Atik, C. C. Talbot, C. C., Jr., Kang, B., Stanley, S. E., Pugh, E. W., Amat-Codina, N., Schenk, K. M., Arcasoy, M. O., Brayton, C., Florea, L., Armanios, M. ZCCHC8, the nuclear exosome targeting component, is mutated in familial pulmonary fibrosis and is required for telomerase RNA maturation. Genes Dev. 33: 1381-1396, 2019. PubMed: 31488579
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Jurica MS, Licklider LJ, Gygi SR, et al. (2002). "Purification and characterization of native spliceosomes suitable for three-dimensional structural analysis". RNA. 8 (4): 426–39. doi:10.1017/S1355838202021088. PMC 1370266. PMID 11991638.
- Ota T, Suzuki Y, Nishikawa T, et al. (2004). "Complete sequencing and characterization of 21,243 full-length human cDNAs". Nat. Genet. 36 (1): 40–5. doi:10.1038/ng1285. PMID 14702039.
- Colland F, Jacq X, Trouplin V, et al. (2004). "Functional Proteomics Mapping of a Human Signaling Pathway". Genome Res. 14 (7): 1324–32. doi:10.1101/gr.2334104. PMC 442148. PMID 15231748.
- Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, et al. (2004). "Large-scale characterization of HeLa cell nuclear phosphoproteins". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (33): 12130–5. doi:10.1073/pnas.0404720101. PMC 514446. PMID 15302935.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). "The Status, Quality, and Expansion of the NIH Full-Length cDNA Project: The Mammalian Gene Collection (MGC)". Genome Res. 14 (10B): 2121–7. doi:10.1101/gr.2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- Gustafson MP, Welcker M, Hwang HC, Clurman BE (2006). "Zcchc8 is a glycogen synthase kinase-3 substrate that interacts with RNA-binding proteins". Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 (3): 1359–67. doi:10.1016/j.bbrc.2005.10.090. PMID 16263084.
- Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, et al. (2006). "A probability-based approach for high-throughput protein phosphorylation analysis and site localization". Nat. Biotechnol. 24 (10): 1285–92. doi:10.1038/nbt1240. PMID 16964243. S2CID 14294292.
- Matsuoka S, Ballif BA, Smogorzewska A, et al. (2007). "ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage". Science. 316 (5828): 1160–6. doi:10.1126/science.1140321. PMID 17525332. S2CID 16648052.