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L'histoire de Dead or Alive 4 se focalise sur Helena Douglas, qui prend le relais du comité exécutif du tournoi « Dead or Alive » en tant que deuxième PCA, déterminée à lutter contre la corruption dans l'organisation. L'histoire principale continue avec la guerre entre le « DOATEC » et le clan ninja Mugen Tenshin. Après la victoire d'Ayane sur Omega (la dernière création du DOATEC) dans Dead or Alive 3, Hayate est retourné au clan Mugen Tenshin, prenant la tête du groupe. Maintenant leader, il part à la conquête du DOATEC avec Ayane et Ryu Hayabusa ainsi que Kasumi[3].
Le jeu comporte trois nouveaux personnages : Kokoro, une jeune geisha en formation ; Eliot, un garçon de 16 ans venant d'Angleterre et protégé de Gen Fu et Lisa, une lutteuse libre. Dead or Alive 4 comporte également un personnage de la série Halo à débloquer, nommé « Spartan-458 »[4].