α1-antitripszin
α1-antitripszin | |
Azonosítók | |
Jel | A1AT, A1A, AAT, α1AT |
Entrez | 5265 |
OMIM | 107400 |
RefSeq | NM_001127700 |
UniProt | P01009 |
Egyéb adatok | |
Lokusz | 14. krom. q32.13 |
Az α1-antitripszin (A1AT, α1AT, A1A vagy AAT) a szerpinek szupercsaládjába tartozó fehérje. A SERPINA1 gén kódolja. Proteázgátló, és mivel nemcsak tripszint, hanem más proteázokat is inhibeál, nevezik α1-proteinázgátlónak vagy α1-antiproteináznak (A1PI, A1AP) is.[1] Korábbi orvostudományi forrásokban neve szérumtripszingátló (STI) is volt, mivel tripszingátló képessége a korai tanulmányokban fontos tulajdonsága volt. Enzimgátlóként megvédi a szöveteket az inflammatorikus sejtek enzimjeitől, különösen a neutrofilelasztáztól, referenciatartománya 0,9–2,3 g/l, de ez akut inflammatio esetén sokszorosára nőhet.[2]
Ha a vér kevés vagy hibás A1AT-t tartalmaz (α1-antitripszin-hiány), a neutrofilelasztáz le tudja bontani az elasztint, csökkentve a tüdők rugalmasságát, légzési betegségeket, például krónikus obstruktív légúti betegséget okozva. Normál esetben az A1AT termelése helyét, a májat elhagyja, és bekerül a keringési rendszerbe, a hibás A1AT erre nem feltétlenül képes, cirrózist okozva gyermekekben és felnőttekben is.
Az inflammatorikus sejtek által termelt neutrofilelasztázhoz való kötés mellett az A1AT a sejtfelszíni elasztázokhoz is köthet, ahol az elasztáz nem enzim, hanem sejtmozgásra jelet adó anyag.[3] A máj mellett az A1PI-t expresszálja a csontvelő, a limfoid szövet limfo- és monocitái, valamint a bél Paneth-sejtjei.[4]
Az A1AT inaktivációja más enzimek által inflammatio/fertőzés miatt a T-sejtek vándorlását megállítja a patológiás helyzet helyén. Ez alapján az α1PI nemcsak a limfociták mozgásában fontos, hanem a fertőzés következményeként is, az immunitásban „őrszemként” működik.[5]
Az A1AT endo- és – gyógyszerként – exogén proteázinhibitorként is működik. A gyógyszert humán vérből nyerik és α1-proteinázgátló (humán)” általános néven, valamint Aralast NP, Glassia, Prolastin, Prolastin-C és Zemaira márkanéven forgalmazzák. Rekombináns változatok is elérhetők, de inkább kutatásban használják, mint gyógyszerként.
Működés
[szerkesztés]Az A1AT 52 kDa-os szerpin, az orvoslásban a leggyakoribb szerpin, az α1-antitripszin és proteázinhibitor (Pi) gyakran felcserélhetők.
Számos szerpin kovalens kötéssel inaktiválja az enzimeket. Ezen enzimek lokálisan, kis koncentrációban szabadulnak fel, ahol azonnal az A1AT-hez hasonló fehérjék távolítják el. Az akutfázis-reakcióban tovább nő a koncentráció az aktivált neutrofil granulociták és enzimjük, a kötőszöveti rostokban lévő elasztint bontó elasztáz által okozott károsodás korlátozására.
Az elasztáz hatásának korlátozása mellett az A1PI indukálja a limfociták áthaladását a szöveten, beleértve az éretlen T-sejtek áthaladását a tímuszon, ahol immunképes T-sejtekké válnak, melyek növelve az immunválaszt, a szövetbe jutnak.[6]
A szerinproteáz-inhibitorokhoz hasonlóan β-redőkből és α-hélixekből álló jellegzetes másodlagos szerkezete van. Az e helyeken történő mutációk működésképtelen fehérjéket okoznak, melyek polimerizálhatnak, és a májban felgyülemelhetnek, gyermekkori cirrózist okozva.
Szerepe betegségekben
[szerkesztés]E fehérje rendellenességei közé tartozik az autoszomális kodomináns örökletes α1-antitripszin-hiányt, ahol az α1-antitripszin hiánya krónikus gátolatlan szövetbomlást okoz. Ez különösen a tüdőszövet bomlását okozza, jellegzetes tüdőemfizémát okozva.[7] Taggart et al. kimutatták,[8] hogy a dohányfüst oxidálja az α1-antitripszin 358. (a 24 aminosavas jelzőpeptidet tartalmazó feldolgozás előtti formában 382.) helyén lévő metionint, mely fontos az elasztázkötéshez, ez feltehetően az egyik elsődleges mechanizmus, mely révén a dohányzás tüdőemfizémát okoz. Mivel az A1AT a májban jön létre, a fehérjét kódoló gén egyes mutációi hibás szerkezetet és csökkent szekréciót okoznak, melyek cirrózishoz vezethetnek.
Egy különösen ritka Pi-változat, a PiPittsburgh egy hasonló szerpinként, antitrombinként működik egy Met358Arg mutáció miatt. Egy ilyen mutációval rendelkező ember vérzéses diatézisben elhunyt.[9]
Májbiopszia során jelentős PAS-pozitív gömböket mutat a periportális májsejtekben.
Reumatoid arthritises (RA) betegekben kimutattak a karbamoil-A1AT-vel reagáló autoantitesteket az ízületi folyadékban. Ez alapján az A1AT antiinflammatiós vagy szövetvédő szereppel rendelkezhet a tüdőn kívül. Ezek súlyosabb betegséggel függnek össze, a betegség megjelenése előtt évekkel kimutatható, és előrejelezheti az RA fejlődését artralgiás betegekben. Így a karbamoil-A1AT feltehetően az RA antigén biomarkere.[10]
Nevezéktan
[szerkesztés]A fehérjét eleinte antitripszinnek nevezték, mivel a tripszint in vitro kovalensen köti, és irreverzibilisen inaktiválja. A tripszin peptidáz, mely többek közt a duodenumban aktív emésztőenzim.
Az α1 a fehérje-elektroforéziskor mutatott viselkedésre utal. Elektroforézis során a vér fehérjéit elektromos árammal választják el. Több csoport van, az első az albumin, a második az α-, a harmadik a β-, a negyedik az γ (immunglobulinok). Az albuminon kívüli fehérjéket globulinnak nevezik.
Az α-régió két alrégióra bontható, az 1-esre és a 2-esre. Az α1-antitripszin az α-globulin 1-régió fő fehérjéje.
Nevezik ezenkívül α1-proteinázgátlónak (α1-PI) is.
Genetika
[szerkesztés]A gén a 14. kromoszóma q-karjának 32.13 sávjában található.
Több mint 100 különböző α1-antitripszin-variáns ismert különböző populációkban. Az északnyugat-európaiakban a legnagyobb a leggyakoribb mutáns A1AT-k egyike, a Z-mutáció (Glu342Lys az M1A-n, rs28929474).[11]
Biokémiai tulajdonságok
[szerkesztés]Az A1AT érett változatában 394 aminosavból álló glikoprotein sok glikoformával. A 3 N-kapcsolt glikozilációs hely nagyrészt kétnyúlványú N-glikánokból áll. Azonban a 107. aszparagin erős heterogenitást mutat – 3 és 4 nyúlványú N-glikánok is kötődhetnek hozzá. Ezek változó mennyiségű negatív töltésű sziálsavat tartalmaznak, ez okozza a normál A1AT-n megfigyelt heterogenitást. Ezenkívül a fukozilált háromnyúlványú N-glikánok esetén a fukóz a szialil-Lewis-x epitópban is megtalálható,[12] mely segítheti az e fehérjére jellemző fehérje-sejt felismerési tulajdonságokat. Az A1AT-ben 256. helyen lévő cisztein kovalensen, diszulfidhíddal köt szabad ciszteint.[12]
Analízis
[szerkesztés]A szérum-A1AT-szintet gyakran A1AT-hez kötő antitest hozzáadásával mérik, melyet turbidimetria követ. További észlelési módszerek közé tartozik az enzimkötöttimmunszorbens-assay-k és a radiális immundiffúzió.
Különböző analitikai módszerekkel határozható meg az A1AT-fenotípus. Mivel a fehérje-elektroforézis pontatlan, az A1AT-fenotípust izoelektromos fókuszálással (IEF) vizsgálják 4,5–5,5 közti pH-n, ahol a fehérje gélbe kerül izoelektromos pontja vagy töltése szerint pH-gradiensben.
A normál A1AT az M, mivel egy ilyen gél közepére vándorol. A többi változat kevésbé működik, és A–L, illetve N–Z közt jelölik attól függően, hogy az M-sávhoz képest proximálisak vagy disztálisak, és hogy milyen távol vannak tőle. Az IEF eltérő sávjai α1-antitripszin-hiányt jelezhetnek. Mivel több az eltérő mutáció, mint az ábécében használható betű, alsó indexekkel jelölik a legtöbb frissebb felfedezést, például a Pittsburgh-mutációt.
Mivel minden emberben az A1AT gén 2 allélje van jelen, a két különböző másolattal rendelkező heterozigótákban két eltérő sáv lehet jelen, de egy nullmutánssal rendelkező heterozigóta egy sávot mutathat.
A vérteszteredményekben az IEF-eredmények PiMM alakúak, ahol Pi jelenti a proteázinhibitort, az „MM” a mutatott sávminta.
Az α1-antitripszin-szintek genotípusfüggőek. Egyes mutáns formák nem megfelelő szerkezetűek, így a proteaszóma lebontja, mások polimerizálódnak, és az endoplazmatikus retikulumban maradnak. Egyes gyakori genotípusok szérum-A1AT-szintje:
- PiMM: 100% (normál)
- PiMS: a normál A1AT-szint 80%-a
- PiSS: a normál A1AT-szint 60%-a
- PiMZ: a normál A1AT-szint 60%-a
- PiSZ: a normál A1AT-szint 40%-a
- PiZZ: a normál A1AT-szint 10-15%-a (súlyos α1-antitripszin-hiány)
- A PiZ-t glutaminsav-lizin mutáció okozza a 342. (feldolgozás előtti formában 366.) helyen
- A PiS-t glutaminsav-valin mutáció okozza a 264. (feldolgozás előtti formában 288.) helyen
Más, ritkább formák is ismertek, összesen több mint 80 variáns van.
Gyógyszerként
[szerkesztés]Α1-antitripszin | |
IUPAC-név | |
α-1-proteinázgátló | |
Kémiai azonosítók | |
CAS-szám | 9041-92-3 |
ChemSpider | none |
DrugBank | DB00058 |
ATC kód | B02AB02 |
UNII | F43I396OIS |
ChEMBL | 4297879 |
Kémiai és fizikai tulajdonságok | |
Kémiai képlet | C2001H3130N514O601S10 |
Moláris tömeg | 44324,00 g/mol |
Terápiás előírások | |
Jogi státusz | Rx-only |
S4 | |
POM | |
receptköteles | |
Alkalmazás | Intravénás |
Az α1-antitripszin-koncentrátumokat véradók vérplazmájából nyerik ki. Az FDA 4 humán plazmából származó α1-antitripszin-terméket fogadott el, ezek a Prolastin, a Zemaira, a Glassia és az Aralast.[17][18][19][20][21][22] Ezen intravénás kiegészítő A1AT-terápiás termékekt betegenként akár évi 100 000 dollárba is kerülhetnek.[23] Ezeket intravénásan adják heti 60 mg/kg dózisban, a magasabb dózisok nem eredményeznek további előnyt, de használhatók a heti bevitel megszakítása esetén, például nyaraláskor.[24]
Az α1-proteinázgátló Respreezát az EMA 2015 augusztusában elfogadta használatra.[25] Fenntartó kezelésre használják a súlyos α1-proteinázgátló-hiányos felnőttekben (például PiZZ, PiZ (null), Pi (null, null), PiSZ) az emfizéma előrehaladásának lassítására.[25] Ezen emberek optimális farmakológiai és nem farmakológiai kezelést igényelnek, és előrehaladó tüdőbetegséget (például alacsonyabb expirációs másodperctérfogat (FEV1), csökkent gyaloglási kapacitás, több exacerbatio) mutatnak.[25]
A leggyakoribb mellékhatások a szédülés, a fejfájás, a diszpnoé és a rossz közérzet.[25] A kezelés során allergiás reakciókat is megfigyeltek, ezek egy része súlyos.[25]
Az aeroszolizált kiegészített A1AT-terápiát 2020-ban még vizsgálták. A rekombináns α1-antitripszin 2020-ban nem volt elérhető gyógyszerként.
Történet
[szerkesztés]Eriksson és Laurell vizsgálták először 1963-ban az A1AT betegségokozó allélvariánsait.[26]
Jegyzetek
[szerkesztés]- ↑ Gettins PG (2002. december 1.). „Serpin structure, mechanism, and function”. Chemical Reviews 102 (12), 4751–804. o. DOI:10.1021/cr010170. PMID 12475206.
- ↑ Kushner, Mackiewicz A. The acute phase response: an overview. CRC Press, 3–19. o. (1993)
- ↑ Guttman O, Baranovski BM, Schuster R, Kaner Z, Freixo-Lima GS, Bahar N, Mizrahi MI, Brami I, Ochayon DE, Lewis EC (2015. február 1.). „Acute-phase protein α1-anti-trypsin: diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats”. Clinical & Experimental Immunology 179 (2), 161–172. o. DOI:10.1111/cei.12476. PMID 25351931. PMC 4298394.
- ↑ Winkler IG, Hendy J, Coughlin P, Horváth A, Lévesque JP (2005. április 1.). „Serine protease inhibitors serpina1 and serpina3 are down-regulated in bone marrow during hematopoietic progenitor mobilization”. The Journal of Experimental Medicine 201 (7), 1077–88. o. DOI:10.1084/jem.20042299. PMID 15795238. PMC 2213124.
- ↑ Richler R, Forssmann W, Henschler R (2017. június 1.). „Current developments in mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells and their interaction with nicehes in bone marrow”. Transfus Med Hemother 44 (3), 151–164. o. DOI:10.1159/000477262. PMID 28626366. PMC 5473067.
- ↑ Lapidot T, Petit I (2012. szeptember 1.). „Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells”. Exp Hematol 30 (9), 973–981. o. DOI:10.1016/s0301-472x(02)00883-4. PMID 12225788.
- ↑ DeMeo DL, Silverman EK (2004. március 1.). „Alpha1-antitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha(1)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk”. Thorax 59 (3), 259–64. o. DOI:10.1136/thx.2003.006502. PMID 14985567. PMC 1746953.
- ↑ Taggart C, Cervantes-Laurean D, Kim G, McElvaney NG, Wehr N, Moss J, Levine RL (2000. szeptember 1.). „Oxidation of either methionine 351 or methionine 358 in alpha 1-antitrypsin causes loss of anti-neutrophil elastase activity”. The Journal of Biological Chemistry 275 (35), 27258–65. o. DOI:10.1074/jbc.M004850200. PMID 10867014.
- ↑ Owen MC, Brennan SO, Lewis JH, Carrell RW (1983. szeptember 1.). „Mutation of antitrypsin to antithrombin. alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met leads to Arg), a fatal bleeding disorder”. The New England Journal of Medicine 309 (12), 694–8. o. DOI:10.1056/NEJM198309223091203. PMID 6604220.
- ↑ Verheul MK, Yee A, Seaman A, Janssen GM, van Veelen PA, Drijfhout JW, Toes RE, Mahler M, Trouw LA (2017. június 1.). „Identification of carbamylated alpha 1 anti-trypsin (A1AT) as an antigenic target of anti-CarP antibodies in patients with rheumatoid arthritis”. Journal of Autoimmunity 80, 77–84. o. DOI:10.1016/j.jaut.2017.02.008. PMID 28291659.
- ↑ NM_001127701.1(SERPINA1):c.1096G>A (p.Glu366Lys). ClinVar Genomic variation as it relates to human health. U.S. National Library of Medicine, National Insittues of Health. [2022. október 13-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2022. október 13.) „Interpretation: Pathogenic risk factor”
- ↑ a b Kolarich D, Weber A, Turecek PL, Schwarz HP, Altmann F (2006. június 1.). „Comprehensive glyco-proteomic analysis of human alpha1-antitrypsin and its charge isoforms”. Proteomics 6 (11), 3369–80. o. DOI:10.1002/pmic.200500751. PMID 16622833.
- ↑ Alpha-1-Proteinase Inhibitor, Human. Drugs.com , 2020. május 4. [2020. október 3-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2017. Therapeutic Goods Administration (TGA) , 2022. június 21. [2023. április 10-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2023. április 9.)
- ↑ Prescription medicines: registration of new chemical entities in Australia, 2016. Therapeutic Goods Administration (TGA) , 2022. június 21. [2023. április 10-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2023. április 10.)
- ↑ Respreeza - Summary of Product Characteristics (SmPC). (emc) , 2018. október 10. [2020. október 3-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ a b Aralast NP. U.S. Food and Drug Administration (FDA) , 2017. július 22. [2020. augusztus 10-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ a b Aralast. U.S. Food and Drug Administration (FDA) , 2017. július 22. [2020. augusztus 4-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ a b Glassia. U.S. Food and Drug Administration (FDA) , 2017. július 22. [2020. április 1-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ a b Prolastin. U.S. Food and Drug Administration (FDA) , 2018. március 5. [2020. szeptember 28-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ a b Prolastin-C. U.S. Food and Drug Administration (FDA) , 2017. szeptember 21. [2020. október 3-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ a b Zemaira. U.S. Food and Drug Administration (FDA) , 2017. július 22. [2020. április 1-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
- ↑ Alkins SA, O'Malley P (2000. március 1.). „Should health-care systems pay for replacement therapy in patients with alpha(1)-antitrypsin deficiency? A critical review and cost-effectiveness analysis”. Chest 117 (3), 875–80. o. DOI:10.1378/chest.117.3.875. PMID 10713018.
- ↑ Brantly ML, Lascano JE, Shahmohammadi A (2018. november 1.). „Intravenous Alpha-1 Antitrypsin Therapy for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: The Current State of the Evidence”. Chronic Obstructive Pulmonary Diseases 6 (1), 100–114. o. DOI:10.15326/jcopdf.6.1.2017.0185. PMID 30775428. PMC 6373587.
- ↑ a b c d e Respreeza EPAR. Európai Gyógyszerügynökség , 2018. szeptember 17. [2020. október 3-i dátummal az eredetiből archiválva]. (Hozzáférés: 2020. május 11.)
Ez a cikk ebből a forrásból származó szöveget tartalmaz, amely közkincs.
- ↑ Eriksson S, Laurell CB (1963). „The electrophoretic α1-globulin pattern of serum in α-antitrypsin deficiency”. American Journal of Human Genetics 15 (2), 132–140. o. DOI:10.3109/15412555.2013.771956. PMID 23527532.
Fordítás
[szerkesztés]Ez a szócikk részben vagy egészben az Alpha-1 antitrypsin című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
További információk
[szerkesztés]- Kalsheker N (1989. április 1.). „Alpha 1-antitrypsin: structure, function and molecular biology of the gene”. Bioscience Reports 9 (2), 129–38. o. DOI:10.1007/BF01115992. PMID 2669992.
- Crystal RG (1989. december 1.). „The alpha 1-antitrypsin gene and its deficiency states”. Trends in Genetics 5 (12), 411–7. o. DOI:10.1016/0168-9525(89)90200-X. PMID 2696185.
- Carrell RW, Jeppsson JO, Laurell CB, Brennan SO, Owen MC, Vaughan L, Boswell DR (1982. július 1.). „Structure and variation of human alpha 1-antitrypsin”. Nature 298 (5872), 329–34. o. DOI:10.1038/298329a0. PMID 7045697.
- Elliott PR, Abrahams JP, Lomas DA (1998. január 1.). „Wild-type alpha 1-antitrypsin is in the canonical inhibitory conformation”. Journal of Molecular Biology 275 (3), 419–25. o. DOI:10.1006/jmbi.1997.1458. PMID 9466920.
- Miyamoto Y, Akaike T, Maeda H (2000. március 1.). „S-nitrosylated human alpha(1)-protease inhibitor”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Protein Structure and Molecular Enzymology 1477 (1–2), 90–7. o. DOI:10.1016/S0167-4838(99)00264-2. PMID 10708851.
- Coakley RJ, Taggart C, O'Neill S, McElvaney NG (2001. január 1.). „Alpha1-antitrypsin deficiency: biological answers to clinical questions”. The American Journal of the Medical Sciences 321 (1), 33–41. o. DOI:10.1097/00000441-200101000-00006. PMID 11202478.
- Lomas DA, Lourbakos A, Cumming SA, Belorgey D (2002. április 1.). „Hypersensitive mousetraps, alpha1-antitrypsin deficiency and dementia”. Biochemical Society Transactions 30 (2), 89–92. o. DOI:10.1042/BST0300089. PMID 12023831.
- Kalsheker N, Morley S, Morgan K (2002. április 1.). „Gene regulation of the serine proteinase inhibitors alpha1-antitrypsin and alpha1-antichymotrypsin”. Biochemical Society Transactions 30 (2), 93–8. o. DOI:10.1042/BST0300093. PMID 12023832.
- Perlmutter DH (2002. december 1.). „Liver injury in alpha1-antitrypsin deficiency: an aggregated protein induces mitochondrial injury”. The Journal of Clinical Investigation 110 (11), 1579–83. o. DOI:10.1172/JCI16787. PMID 12464659. PMC 151639.
- Lomas DA, Mahadeva R (2002. december 1.). „Alpha1-antitrypsin polymerization and the serpinopathies: pathobiology and prospects for therapy”. The Journal of Clinical Investigation 110 (11), 1585–90. o. DOI:10.1172/JCI16782. PMID 12464660. PMC 151637.
- Lisowska-Myjak B (2005. február 1.). „AAT as a diagnostic tool”. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 352 (1–2), 1–13. o. DOI:10.1016/j.cccn.2004.03.012. PMID 15653097.
- Lomas DA (2005). „Molecular mousetraps, alpha1-antitrypsin deficiency and the serpinopathies”. Clinical Medicine 5 (3), 249–57. o. DOI:10.7861/clinmedicine.5-3-249. PMID 16011217. PMC 4952210.
- Rudnick DA, Perlmutter DH (2005. szeptember 1.). „Alpha-1-antitrypsin deficiency: a new paradigm for hepatocellular carcinoma in genetic liver disease”. Hepatology 42 (3), 514–21. o. DOI:10.1002/hep.20815. PMID 16044402.
- Alpha 1-Antitrypsin. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine
- A MEROPS internetes adatbázis peptidázokról és inhibitoraikról: I04.001 Archiválva 2008. április 1-i dátummal a Wayback Machine-ben
- Proteopedia: Alpha-1-antitrypsin
- Humán SERPINA1 genombeli helye és SERPINA1 géninformációs lap a UCSC Genome Browserben.