CZ2011767A3 - Processfor preparing and isolation of acid vardenafil salts - Google Patents
Processfor preparing and isolation of acid vardenafil salts Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011767A3 CZ2011767A3 CZ20110767A CZ2011767A CZ2011767A3 CZ 2011767 A3 CZ2011767 A3 CZ 2011767A3 CZ 20110767 A CZ20110767 A CZ 20110767A CZ 2011767 A CZ2011767 A CZ 2011767A CZ 2011767 A3 CZ2011767 A3 CZ 2011767A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vardenafil
- acid
- solution
- aqueous
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu je zpusob prípravy solí vardenafilu s kyselinou v pomeru obou slozek 1:1, vzorce 2a, a krystalických hydrátu techto solí, který zahrnuje a) prípravu roztoku vardenafilu v organickém rozpoustedle nemísitelném nebo omezene mísitelném s vodou, b) extrakci vardenafilu z roztoku z kroku a) bud b1) pomocí vodného roztoku kyseliny, nebo b2) pomocí vodného roztoku báze, za zisku vodného roztoku ve vode rozpustné acidobazické formy vardenafilu, kterou muze být z kroku b1) sul vardenafilu s kyselinou HA (1:2) nebo z kroku b2) sul vardenafilu s kovem, c) úpravu pH vodných extraktu z kroku b) na hodnotu 3,2 az 4,2, s výhodou 3,7 az 3,8 pri teplote 20 az 30 .degree.C, d) izolaci soli vardenafilu s kyselinou HA (1:1).SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a process for the preparation of salts of vardenafil with an acid in a ratio of 1: 1, 2a, and crystalline hydrates thereof, comprising a) preparing a solution of vardenafil in an organic water immiscible or miscible solvent; step a) either b1) with an aqueous acid solution, or b2) with an aqueous base solution, to obtain an aqueous solution of the water-soluble acid-base form of vardenafil, which may be from step b1) of vardenafil salt with HA (1: 2) or from step b2) metal vardenafil sulphate, c) adjusting the pH of the aqueous extracts of step b) to 3.2 to 4.2, preferably 3.7 to 3.8 at 20 to 30 degC, d) isolating the salt vardenafil with HA (1: 1).
Description
Oblast technikyField of technology
Vynález se týká nového, ekonomicky výhodného a průmyslově využitelného způsobu přípravy vardenafilu, přičemž se jedná o farmaceutickou substanci používanou k přípravě řady léčiv (LEVITRA, VIVANZA, NUVIVA).The present invention relates to a new, economically advantageous and industrially useful process for the preparation of vardenafil, which is a pharmaceutical substance used for the preparation of a number of medicaments (LEVITRA, VIVANZA, NUVIVA).
Dosavadní stav technikyState of the art
Vardenafil vzorce 1 je perorálně účinnou látkou při léčbě erektilní dysfunkce, přičemž jeho terapeutický účinek je založen na selektivní inhibici enzymu fosfodiesterasy 5 (PDE5). Vardenafil, chemicky 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-l-yl)sulfonylfenyl]-5-methyl-7-propyllH-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on, je popsán chemickým vzorcem 1.Vardenafil of formula 1 is an orally active substance in the treatment of erectile dysfunction, the therapeutic effect of which is based on the selective inhibition of the enzyme phosphodiesterase 5 (PDE5). Vardenafil, chemically 2- [2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazin-1-yl) sulfonylphenyl] -5-methyl-7-propyl-1H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one , is described by chemical formula 1.
x HCI x 3.H2Ox HCl x 3.H 2 O
(4)(4)
Pro volnou bázi vardenafilu popsanou vzorcem 1 jsou známé dvě polymorfní struktury (forma I popsaná v dokumentu WO1999/024433 a forma II popsaná v přihlášce US 2007197535), Vardenafil může dále vytvářet soli, které popisuje obecný chemický vzorec 2, kde HA značí libovolnou kyselinu. Dominantní postavení mezi pevnými formami vardenafilu zaujímají příslušné hydrochloridy a jejich hydráty (WO1999024433 a US 2007197535. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 865-868), které popisuje obecný vzorec 3. Zvláště důležitou formou vardenafilu je hydrochlorid trihydrát (WO1999024433, WO2002050076), popsaný chemickým vzorcem 4, který se používá pro přípravu lékové formy (WO2010130393, WO2008151811, WO2005110420, WO2004006894). Popsána byla jak amorfní forma vardenafilu hydrochloridu trihydrátu (US 2007197535), tak termodynamicky stabilní krystalová forma používaná při přípravě lékových forem, která byla popsána v patentové přihlášce WO2004006894. Krystalický hydrát podle vzorce 4 je nestabilní, neboť může docházet ke ztrátě krystalové vody při použití této soli pro přípravu lékové formy (WO2004006894), ale i při jakékoliv nevhodné manipulací s touto solí během její přípravy.For the free base of vardenafil described by Formula 1, two polymorphic structures are known (Form I described in WO1999 / 024433 and Form II described in US 2007197535). The dominant forms of vardenafil are dominated by the corresponding hydrochlorides and their hydrates (WO1999024433 and US 2007197535. Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 865-868), which describes the general formula 3. A particularly important form of vardenafil is the hydrochloride trihydrate (WO1999024433 , WO2002050076), described by chemical formula 4, which is used for the preparation of a dosage form (WO2010130393, WO2008151811, WO2005110420, WO2004006894). Both the amorphous form of vardenafil hydrochloride trihydrate (US 2007197535) and the thermodynamically stable crystalline form used in the preparation of dosage forms have been described in WO2004006894. The crystalline hydrate of formula 4 is unstable, as crystal water may be lost when using this salt for the preparation of the dosage form (WO2004006894), but also due to any improper handling of this salt during its preparation.
V literature jak patentové, tak odborné byly dosud popsány čtyři odlišné procesy chemické syntézy vedoucí k vardenafilu vzorce 1.Four different chemical synthesis processes leading to vardenafil of formula 1 have been described in both the patent and technical literature.
První proces vyvinutý firmou Bayer (WO1999024433, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12(6) 865) probíhá podle schématu 1. Alternativní proces vyvinutý také firmou Bayer (WO2002050076) probíhá podle schématu 2, přičemž pro porovnání s předchozím procesem jsou důležité poslední syntetické stupně (ve schématech jsou uvedeny uvnitř rámečku). Pro oba postupy je klíčovým intermediátem sloučenina vzorce 5, chemicky 2-(2-ethoxyfenyl)-5methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on, kterou lze získat v několika krocích z O-ethylsahcylamidu a alaninu. Oba procesy se liší v provedení závěrečných stupňů vycházejících ze shodného pokročilého intermediátů vzorce 5.The first process developed by Bayer (WO1999024433, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12 (6) 865) proceeds according to Scheme 1. An alternative process also developed by Bayer (WO2002050076) proceeds according to Scheme 2, and for comparison with the previous process are important final synthetic steps (shown in the diagrams inside the box). A key intermediate for both processes is the compound of formula 5, chemically 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one, which can be obtained in several steps from O-ethylsahcylamide and alanine. Both processes differ in the execution of the final steps based on the same advanced intermediates of formula 5.
První proces využívá chlorsulfonovou kyselinu jakožto zdroj sulfonové funkční skupiny v cílové molekule. Nejprve se intermediát vzorce 5 chlorsulfonuje pomocí kyseliny chlorsulfonové za zisku sulfonylchloridu vzorce 6. V dalším kroku se působením 1ethylpiperazinu ve vhodném organickém rozpouštědle připraví volná báze vardenafilu vzorce 1 a ta se posleze také izoluje. Nakonec se připraví finální sůl vardenafilu vzorce 4 působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na roztok volné báze vardenafilu vzorce 1 ve vhodném organickém rozpouštědle.The first process uses chlorosulfonic acid as the source of the sulfone functional group in the target molecule. First, the intermediate of formula 5 is chlorosulfonated with chlorosulfonic acid to give the sulfonyl chloride of formula 6. In the next step, vardenafil free base of formula 1 is prepared by treatment with 1-ethylpiperazine in a suitable organic solvent and subsequently isolated. Finally, the final salt of vardenafil of formula 4 is prepared by treating a solution of vardenafil free base of formula 1 in a suitable organic solvent with an aqueous solution of hydrochloric acid.
Schéma 1Scheme 1
O-ethyl salicylamid# alaninaO-ethyl salicylamide # alanine
(a) HOSO2C1, (b) 1-ethylpiperazin, CH2C12, (c) organické rozpouštědlo, HC1 (aq)(a) HOSO 2 C1, (b) 1-ethylpiperazine, CH 2 C1 2 , (c) organic solvent, HCl (aq)
Druhý proces se odlišuje ve způsobu zavedení sulfonové funkční skupiny. V tomto případě se jedna o dvoustupňový proces, kdy se nejprve provede sulfonace kyselinou sírovou a poté chlorace pomocí thionylchloridu. Tento dvoustupňový proces umožňuje vyhnout se rizikové prací s kyselinou chlorsulfonovou, což může být ve výrobním měřítku výhodnější varianta. Priprava a izolace volné báze vardenafilu vzorce 1, stejně jako příprava finální soli vzorce 4 pak probíhá za podmínek podobných předchozímu řešení. Vardenafíl hydrochlorid trihydrát vzorce 4 byl v tomto případě připraven působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na roztok volné báze ve směsi acetonu a vody.The second process differs in the way the sulfone function is introduced. In this case, it is a two-step process in which sulfuric acid sulfonation is performed first and then chlorination with thionyl chloride. This two-step process makes it possible to avoid risky work with chlorosulfonic acid, which may be a more advantageous option on a production scale. The preparation and isolation of vardenafil free base of formula 1, as well as the preparation of the final salt of formula 4, then proceed under conditions similar to the previous solution. Vardenafil hydrochloride trihydrate of formula 4 was prepared in this case by treating a solution of the free base in a mixture of acetone and water with an aqueous solution of hydrochloric acid.
Schéma 2Scheme 2
(a) H2SO4, (b) SOC12, xylen, (c) 1-ethylpiperazin, NaOH, (d) aceton-voda (12:1), HC1 (aq)(a) H 2 SO 4 , (b) SOCl 2 , xylene, (c) 1-ethylpiperazine, NaOH, (d) acetone-water (12: 1), HCl (aq)
Třetí syntéza vardenafilu vzorce 1 vyvinutá firmou Topharma (WO 2009030095) probíhá podle schématu 3. Syntéza nevyužívá sloučeninu vzorce 5, neboť je založena na jiných intermediátech než tomu bylo pro oba procesy firmy Bayer.The third synthesis of vardenafil of formula 1 developed by Topharma (WO 2009030095) proceeds according to Scheme 3. The synthesis does not use the compound of formula 5 as it is based on different intermediates than for both Bayer processes.
Schéma 3Scheme 3
POCI, DCHEPOCI, DCHE
Čtvrtý syntetický postup, který byl také vyvinut firmou Tophanna (WO 2009082845, Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1206-1208), probíhá podle schématu 4. Principle je velmi podobný procesům firmy Bayer. Je založen na stejných základních surovinách (O-ethyl salicylamid a alanin) i na stejných reakcích. Odlišné je však pořadí jednotlivých kroků. Klíčová chlorsulfonačni reakce byla dle tohoto postupu provedena v počátečním stádiu syntézy, čímž bylo dosaženo reversního uspořádání reakčních stupňů v porovnání s původním procesem.A fourth synthetic procedure, which was also developed by Tophanna (WO 2009082845, Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1206-1208), proceeds according to Scheme 4. The principle is very similar to Bayer's processes. It is based on the same basic raw materials (O-ethyl salicylamide and alanine) and on the same reactions. However, the order of the individual steps is different. The key chlorosulfonation reaction was performed according to this procedure in the initial stage of the synthesis, thus achieving a reverse arrangement of the reaction steps compared to the original process.
Schéma 4Scheme 4
O-ethyl salicylamidaO-ethyl salicylamide
v literatuře (WO 1999024433, WO2002050076, US2007197535) popsané způsoby přípravy farmaceuticky využívaného vardenafilu hydrochloridu trihydrátu vzorce 4 vycházejí z volné baze vardenafilu vzorce 1, která se izoluje v pevné formě z reakčního prostředí po její předchozí syntetické přípravě. Následuje převedení volné báze na požadovanou sůl působením vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na roztok volné báze ve vhodném rozpouštědle. Jako rozpouštědlo může sloužit vhodné organické rozpouštědlo, případně směs organického rozpouštědla s vodou. V literatuře bylo pro tento účel popsáno užití směsi aceton voda v poměru složek 12:1 (WO2002050076, US2007197535).The methods described in the literature (WO 1999024433, WO2002050076, US2007197535) for the preparation of pharmaceutically used vardenafil hydrochloride trihydrate of formula 4 are based on vardenafil free base of formula 1, which is isolated in solid form from the reaction medium after its previous synthetic preparation. This is followed by conversion of the free base to the desired salt by treatment with an aqueous solution of hydrochloric acid in a solution of the free base in a suitable solvent. A suitable organic solvent or a mixture of an organic solvent with water can be used as the solvent. The use of a mixture of acetone and water in a ratio of 12: 1 has been described in the literature for this purpose (WO2002050076, US2007197535).
Volná báze vardenafilu (WO1999024433, WO2002050076, US2007197535) byla obvykle izolována z reakční směs, získané reakci chlorsulfonylchloridu vzorce 6 s 1-ethylpiperazinem ve vhodném organickém rozpouštědle (dichlormethan nebo xylen). Po skončeni reakce bylo provedeno odpaření použitého rozpouštědla a zbytek byl krystalován z dalšího rozpouštědla, napr. z bezvodého etheru nebo acetonu s příměsí 4 % vody. Dle WO1999024433 byla tímto postupem získána volná báze vardenafilu vzorce 1 s výtěžkem 66 %, dle US2007197535 byl výtěžek pro analogický postup 54 %. Popsán byl též postup, ktetý nevyžadoval odpaření rozpouštědla použitého pro vlastni chemickou reakci (WO2002050076). V tomto případě byla reakce provedena v xylenu, následovala extrakce produktu do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, oddělení vodné fáze a její smíchání s acetonem a následovala neutralizace získaného roztoku působením roztoku hydroxidu sodného. Po ochlazení této směsi byla získaná volná báze v pevném stavu. V tomto případě byla pevná forma volné báze vardenafilu vzorce 1 získána krystalizací z roztoku acetonu a vody po jeho ochlazení.Vardenafil free base (WO1999024433, WO2002050076, US2007197535) was usually isolated from the reaction mixture obtained by reacting chlorosulfonyl chloride of formula 6 with 1-ethylpiperazine in a suitable organic solvent (dichloromethane or xylene). After completion of the reaction, the solvent used was evaporated and the residue was crystallized from another solvent, e.g. from anhydrous ether or acetone with 4% water. According to WO1999024433, vardenafil free base of formula 1 was obtained by this procedure in a yield of 66%, according to US2007197535 the yield for the analogous procedure was 54%. A process was also described which did not require evaporation of the solvent used for the chemical reaction itself (WO2002050076). In this case, the reaction was carried out in xylene, followed by extraction of the product into an aqueous hydrochloric acid solution, separation of the aqueous phase and its mixing with acetone, followed by neutralization of the obtained solution with sodium hydroxide solution. After cooling this mixture, the free base was obtained in the solid state. In this case, the solid form of vardenafil free base of formula 1 was obtained by crystallization from a solution of acetone and water after cooling.
Námi předkládané řešení představuje nový, procesně jednoduchý, vysoce účinný a průmyslové využitelný způsob získáni chemicky čistých solí vardenafilu vzorce 2 s kyselinám, v poměru složek 1:1a krystalických hydrátů těchto soli, zvláště pak vardenafilu hydrochloridu trihydrátu vzorce 4.The solution presented by us represents a new, process-simple, highly efficient and industrially usable method for obtaining chemically pure salts of vardenafil of formula 2 with acids, in a ratio of components 1: 1 and crystalline hydrates of these salts, especially vardenafil hydrochloride trihydrate of formula 4.
Podstata vynálezuThe essence of the invention
Předmětem vynálezu je způsob přípravy, izolace a čištění vardenafilu vzorce 1 ve formě jeho solí s vhodnou kyselinou v poměru složek 1:1, který využívá rozdílných rozpustností acidobazických forem vardenafilu ve vodném prostředí v závislosti na hodnotě pH těchto prostředí.The present invention provides a process for the preparation, isolation and purification of vardenafil of formula 1 in the form of its salts with a suitable acid in a 1: 1 ratio, which utilizes different solubilities of acid-base forms of vardenafil in aqueous media depending on the pH of these media.
Podrobný popis vynálezuDetailed description of the invention
Předložený vynález se týká způsobu přípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinou v poměru obou složek 1:1, popsaných vzorcem (2a), kde HA značí kyselinu, a krystalických hydrátů těchto solí, vyznačující se postupem sestávajícím z následujících kroků:The present invention relates to a process for the preparation and isolation of salts of vardenafil with an acid in a ratio of both components of 1: 1, described by formula (2a), wherein HA denotes acid, and crystalline hydrates of these salts, characterized by a process consisting of:
(2a) (a) příprava roztoku vardenafilu v organickém rozpouštědle, s výhodou v rozpouštědle, které je nemísitelné nebo omezeně mísitelné s vodou, (b) extrace vardenafilu z roztoku v organickém rozpouštědle pomocí vodného roztoku kyseliny nebo naopak vodného roztoku báze, za zisku vodného roztoku ve vodě rozpustné acidobazické formy vardenafilu, kterou může být sůl vardenafilu s kyselinou (1:2) nebo sůl vardenafilu s a kovem, (c) úprava pH vodných extraktů získaných podle kroků (a> a (b) na hodnotu 3,2 až 4,2, s výhodou na hodnotu 3,7 až 3,8 při teplotě 20 až 30 °C pomocí přídavku báze k roztoku obsahující sole vardenafilu s kyselinami v poměru (1:2) nebo pomocí přídavku kyseliny k roztoku obsahujícího roztok sole vardenafilu s kovem, (d) izolace krystalické soli vardenafilu s kyselinou (1:1) popsané vzorcem (2a), kde HA značí kyselinu.(2a) (a) preparing a solution of vardenafil in an organic solvent, preferably a solvent that is immiscible or sparingly miscible with water, (b) extracting vardenafil from the solution in the organic solvent with an aqueous acid solution or, conversely, an aqueous base solution a solution of the water-soluble acid-base form of vardenafil, which may be an acid salt of vardenafil (1: 2) or a metal salt of vardenafil, (c) adjusting the pH of the aqueous extracts obtained according to steps (a> and (b) to 3.2 to 4 , 2, preferably to a value of 3.7 to 3.8 at a temperature of 20 to 30 ° C by adding a base to a solution containing vardenafil salts with acids in a ratio (1: 2) or by adding an acid to a solution containing vardenafil salts with metal (d) isolating the crystalline salt of vardenafil with an acid (1: 1) described by formula (2a), wherein HA is an acid.
Kyselinou HA pro účely tohoto vynálezu se rozumí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná nebo kyselina triíluoroctová.HA for the purposes of the present invention means hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid or trifluoroacetic acid.
Sůl vardenafilu s kovem představuje sole s alkalickými kovy, zvláště sole s Na, K a Li.The metal salt of vardenafil is an alkali metal salt, especially a Na, K and Li salt.
Jako organické rozpouštědlo, s výhodou rozpouštědlo ) které je nemísitelné nebo omezeně mísitelné s vodou, pro přípravu roztoku vardenafilu se použije například Ci až C6 chlorované rozpouštědlo s jedním až 4 atomy chloru, výhodně se použije dichlormethan.As the organic solvent, preferably a solvent which is immiscible or sparingly miscible with water, for example, a C1 to C6 chlorinated solvent having one to 4 chlorine atoms, preferably dichloromethane, is used to prepare a vardenafil solution.
Dalším predmetem předloženého vynálezu je způsob přípravy surového vardenafilu, přičemž látka 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-on vzorce 5Another object of the present invention is a process for the preparation of crude vardenafil, wherein 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one of formula 5
(5) se chlorsulfonuje kyselinou chlorsulfonovou v organickém chlorovaném rozpouštědle Ci až C6 s jedním až čtyřmi atomy chlóru, s výhodou v dichlormethanu, přičemž se izoluje 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo-[5,l-f][l,2,4]triazin-2-yl)benzensulfonylchlorid vzorce 6 v pevném stavu,(5) chlorosulfonate with chlorosulfonic acid in a C 1 to C 6 chlorinated organic solvent having one to four chlorine atoms, preferably dichloromethane, isolating 4-ethoxy-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3). 1,4-dihydroimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) benzenesulfonyl chloride of formula 6 in the solid state,
který nakonec reaguje s 1-ethylpiperazinem, za zisku roztoku vardenafilu v organickém rozpouštědle, přičemž takto připravený roztok lze s výhodou použít pro přípravu solí vardenafilu s kyselinami (1:1).which is finally reacted with 1-ethylpiperazine to give a solution of vardenafil in an organic solvent, the solution thus prepared being advantageously used for the preparation of acid addition salts of vardenafil (1: 1).
Způsob podle tohoto vynálezu zahrnuje také přípravu vardenafilu ve formě krystalického hydrochloridu trihydrátu, který sestává z následujících kroků:The process of the present invention also comprises preparing vardenafil in the form of crystalline hydrochloride trihydrate, which consists of the following steps:
(a) chemické syntézy sestávající v prvním stupni z reakce 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4-onu s kyselinou chlorsulfonovou provedenou v dichlormethanu a následně z reakce produktu prvního stupně s 1-ethylpiperazinem, která vede k zisku roztoku vardenafilu v dichlormethanu, (b) extrakce ve vodě rozpustné formy vardenafilu z roztoku vardenafilu v dichlormethanu pomocí vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, (c) úprava pH vodného roztoku získaného podle kroku (b) při teplotě 20 až 30 °C pomocí pndavku roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH 3,2 až 4,2, s výhodou pak na hodnotu pH 3,7 až 3,8, (d) krystalizace a izolace vyloučeného krystalického hydrochloridu trihydrátu vardenafilu.(a) a chemical synthesis consisting in the first step of the reaction of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-4-one with chlorosulfonic acid in dichloromethane and subsequently reacting the first stage product with 1-ethylpiperazine to give a solution of vardenafil in dichloromethane, (b) extracting the water-soluble form of vardenafil from the solution of vardenafil in dichloromethane with aqueous hydrochloric acid, (c) adjusting the pH of the aqueous solution obtained according to step (b) at a temperature of 20 to 30 ° C by means of a solution of sodium hydroxide solution to a pH value of 3.2 to 4.2, preferably to a pH value of 3.7 to 3.8, (d) crystallization and isolation of the precipitated crystalline vardenafil hydrochloride trihydrate.
Předložený vynález je založen na využití dvou základních principů. Prvním je schopnost vardenafilu tvořit 4 acidobazické formy. Druhým principem je rozdílná rozpustnost těchto čtyřech acidobazických forem ve vodě. Součinným uplatněním obou principů je pak možné selektivně získat požadovanou formu vardenafilu ve vysoké kvalitě a bez přídavku organických rozpouštědel při krystalizacích těchto forem.The present invention is based on the use of two basic principles. The first is the ability of vardenafil to form 4 acid-base forms. The second principle is the different solubility of these four acid-base forms in water. By applying both principles together, it is then possible to selectively obtain the desired form of vardenafil in high quality and without the addition of organic solvents during the crystallization of these forms.
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy krystalických forem vardenafilu, zejmena jeho solí s kyselinami (1:1) a krystalických hydrátů těchto solí. Podstatným, výhodným a od předchozích řešení odlišným znakem způsobu podle vynálezu je příprava krystalických solí vardenafilu s kyselinami změnou pH vodného roztoku jiné rozpustnější formy vardenafilu. Vodným roztokem se zde rozumí takový roztok, který jako rozpouštědla využívá vodu a neobsahuje záměrný přídavek jiného nevodného rozpouštědla. Takovéto vodné roztoky rozpustných forem vardenafilu lze získat extrakcemi reakčních směsí obsahujících vardenafil rozpuštěný v použitém organickém rozpouštědle pomocí vodných roztoků kyselin nebo naopak bází. Vhodnou úpravou PH takto získaných kyselých nebo naopak alkalických vodných roztoků obsahující rozpustnou formu vardenafilu lze s výhodou získat odpovídající krystalické sole vardenafilu, vyznačující se nízkou rozpustností ve vodě. Výhodným znakem způsobu podle vynálezu je přímá izolace solí vardenafilu bez nutnosti předchozí izolace volné báze v pevném stavu.The present invention relates to a novel process for the preparation of crystalline forms of vardenafil, in particular its acid salts (1: 1) and crystalline hydrates of these salts. An essential, advantageous and different feature of the process according to the invention is the preparation of crystalline salts of vardenafil with acids by changing the pH of an aqueous solution of another more soluble form of vardenafil. By aqueous solution is meant a solution that uses water as the solvent and does not contain the intentional addition of another non-aqueous solvent. Such aqueous solutions of soluble forms of vardenafil can be obtained by extracting reaction mixtures containing vardenafil dissolved in the organic solvent used with aqueous acid or base solutions. By suitable treatment of the thus obtained acidic or, conversely, alkaline aqueous solutions containing the soluble form of vardenafil, the corresponding crystalline salts of vardenafil, characterized by low water solubility, can advantageously be obtained. A preferred feature of the process of the invention is the direct isolation of vardenafil salts without the need for prior solid state isolation of the free base.
Způsob podle vynálezu tedy využívá vody jako výhodného prostředí jak pro získání vodných roztoků ve vodě rozpustných forem vardenafilu, umožňujících snadnou separaci vedlejších produktu a nečistot, tak pro přípravu pevných, ve vodě málo rozpustných finálních forem vardenafilu. Tento způsob, použitý ve specifickém provedení k přípravě volné báze vardenafilu nebo trihydrátu vardenafilu hydrochloridu popisuje schéma 5.Thus, the process of the present invention utilizes water as the preferred medium both for obtaining aqueous solutions of water-soluble forms of vardenafil, allowing easy separation of by-products and impurities, and for preparing solid, sparingly water-soluble final forms of vardenafil. This method, used in a specific embodiment to prepare vardenafil free base or vardenafil hydrochloride trihydrate, is described in Scheme 5.
Schéma 5Scheme 5
hoso2ci CHjCIjhoso 2 ci CHjClj
110-115- %110-115-%
.CL· ch2ci2 .CL · ch 2 or 2
(5)-(6)-(4): 69-86 % (5)-(6)-(1)-(4): 58 %(5) - (6) - (4): 69-86% (5) - (6) - (1) - (4): 58%
ch2ci2 ch 2 or 2
1. 2M HCI1. 2M HCl
2. 2M NaOH (pH-3,7-3,8)2. 2M NaOH (pH-3.7-3.8)
63-75 %63-75%
2. 2M HCI2. 2M HCl
3. 2M NaOH (pH-7-10)3. 2M NaOH (pH-7-10)
Provedeni izolace solí vadrenafílu s kyselinami (1:1) podle schématu 5 umožňují volit ze dvou možností. První možností je izolaci volné báze vardenafilu vzorce 1 a její následné převedeni na sůl s kyselinou (1:1) ve druhém kroku. Druhou možností je výhodnější přímá izolaci solí vardenafilu s kyselinami z vodného prostředí, tedy bez předchozí izolace volné baze v pevném stavu. V případě provedení dle schématu 5 se jako produkt získá hydrochlorid tnhydrat vzorce 4, ale analogické řešení je možné uplatnit obecně i na jiné soli. Ve výhodných provedeních vynálezu, kdy je zpracovávána přímo reakční směs ze syntézy vardenafilu, zahajuje izolaci vardenafilu z reakčního prostředí extrakce pomocí vodného roztoku vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Získaný vodný roztok, který v tomto případě obsahuje dobře rozpustnou dvakrát protonovanou formu, tj. dihydrochlorid vardenafilu, se pak parciálně neutralizuje pomocí vhodné báze, např. pomocí vodného roztoku hydroxidu sodného. O složení pevné formy vardenafilu, která se na konci procesu izoluje, rozhoduje výsledná hodnota pH vodného roztoku, resp. vznikající vodné suspenze. Lze postupovat i opačné, kdy se vardenafil z reakční směsi extrahuje pomocí roztoku báze a pH získaného vodného roztoku se upraví na požadovanou hodnotu pomocí přídavku vhodné kyseliny.The isolation of the salts of vadrenafil with acids (1: 1) according to scheme 5 allows to choose from two options. The first option is to isolate the free base of vardenafil of formula 1 and then convert it to the acid salt (1: 1) in the second step. The second option is more advantageous direct isolation of vardenafil salts with acids from the aqueous medium, i.e. without prior isolation of the free base in the solid state. In the case of Scheme 5, the hydrochloride trichloride of formula 4 is obtained as a product, but an analogous solution can generally be applied to other salts. In preferred embodiments of the invention, where the reaction mixture from the vardenafil synthesis is processed directly, the isolation of vardenafil from the reaction medium begins with extraction with an aqueous solution of a suitable acid, such as hydrochloric acid. The aqueous solution obtained, which in this case contains a well-soluble double-protonated form, i.e. vardenafil dihydrochloride, is then partially neutralized with a suitable base, for example with aqueous sodium hydroxide solution. The composition of the solid form of vardenafil, which is isolated at the end of the process, is determined by the final pH value of the aqueous solution, resp. the resulting aqueous suspension. The opposite can also be done, in which vardenafil is extracted from the reaction mixture with a base solution and the pH of the aqueous solution obtained is adjusted to the desired value by adding a suitable acid.
Optimální pH nalezené pro izolaci vardenafilu jako volné báze leží v intervalu 7 až 10, pro izolaci solí vardenafilu s kyselinami v poměru složek 1:1 pak byla nalezena hodnota optimálního pH v intervalu 3,2 až 4,2. Uvedené hodnoty pH jsou spíše orientační, neboť závisí na radě faktorů, např. na teplotě a na koncentracích jednotlivých složek. Například při teplotě 20 až 30 °C se jako optimální pH pro krystalizaci volné báze vardenafilu jeví rozmezí 8,8 až 9,4 a pro krystalizaci vardenafilu hydrochloridu trihydrátu rozmezí 3,7 až 3,8. Optimální hodnotu pH je tak pro každý specifický případ dobré upřesnit experimentálně pomocí acidobazické titrace (viz Obr. 1). Nalezení optimální hodnoty pH zvyšuje efektivitu celého procesu, neboť při optimální hodnotě pH se z vodného roztoku selektivně vyloučí požadovaná forma s maximálním výtěžkem, přičemž ostatní nežádoucí složky zůstávají rozpuštěné ve vodném roztoku.The optimal pH found for the isolation of vardenafil as the free base is in the range of 7 to 10, for the isolation of vardenafil salts with acids in the ratio of components 1: 1 the value of the optimal pH was found in the range of 3.2 to 4.2. The stated pH values are rather indicative, as they depend on a number of factors, such as the temperature and the concentrations of the individual components. For example, at 20 to 30 ° C, the optimum pH for crystallization of vardenafil free base appears to be in the range of 8.8 to 9.4 and for crystallization of vardenafil hydrochloride trihydrate in the range of 3.7 to 3.8. It is thus good to specify the optimal pH value for each specific case experimentally using acid-base titration (see Fig. 1). Finding the optimal pH value increases the efficiency of the whole process, because at the optimal pH value the desired form is selectively eliminated from the aqueous solution with the maximum yield, while the other undesired components remain dissolved in the aqueous solution.
Volna baze vardenafilu vzorce 1 obsahuje dvě bazická centra. Může tedy vázat jeden, připadne dva protony poskytované vhodnou kyselinou, viz schéma 6. Z tohoto důvodu může vardenafil tvořit s jednosytnými kyselinami soli v poměru složek 1:1 nebo 1:2. Příkladem takovýchto solí se silnou jednosytnou kyselinou je mono- a di- hydrochlorid vardenafilu vzorce 3. Volná báze vardenafilu vzorce 1 obsahuje dále i jedno slabě kyselé centrum, které je schopno při reakci se silnou bází proton uvolnit. Z tohoto důvodu může například vardenafil tvořit soli s vhodnými kovy v poměru složek 1:1. Příkladem takovéto soli je sodná sůl vzorce 8 vznikající působením hydroxidu sodného na volnou bázi vardenafilu. Příklad acidobazických reakcí při reakcích různých forem vardenafilu s kyselinou chlorovodíkovou nebo naopak s hydroxidem sodným popisuje schéma 6. Závislost těchto reakcí na pH prostředí je možné vyjádřit pomocí rovnovážných konstant pKb pK2 a pK3.The free base of vardenafil of formula 1 contains two basic centers. Thus, one or two protons provided by a suitable acid can bind, see Scheme 6. For this reason, vardenafil can form salts with monobasic acids in a component ratio of 1: 1 or 1: 2. An example of such a strong monobasic acid salt is vardenafil mono- and dihydrochloride of formula 3. Vardenafil free base of formula 1 also contains one weakly acidic center which is able to release a proton upon reaction with a strong base. For this reason, for example, vardenafil can form salts with suitable metals in a component ratio of 1: 1. An example of such a salt is the sodium salt of formula 8 formed by the action of sodium hydroxide on the free base of vardenafil. An example of acid-base reactions in the reactions of various forms of vardenafil with hydrochloric acid or conversely with sodium hydroxide is described in Scheme 6. The dependence of these reactions on the pH of the medium can be expressed using the equilibrium constants pK b pK 2 and pK 3 .
Schéma 6Scheme 6
Rozdílná rozpustnost uvedených acidobazických forem ve vodě je druhou důležitou vlastnosti, která umožňuje selektivní přípravu a izolaci požadovaných pevných forem. Ve vodě dobře rozpustné formy vardenafilu je možné izolovat zreakčních směsí ve formě vodných roztoků, které mohou být jak kyselé, tak zásadité. V oddělené organické fázi pak zůstávají rozpuštěny nežádoucí chemické nečistoty, např. nezreagované vstupní suroviny. Úpravou pH vodných roztoků rozpustných forem vardenafilu, dochází k přeměně rozpustných forem na formy ve vodě nerozpustné, případně na formy rozpustné omezeně. Nerozpustné nebo omezeně rozpustné formy vardenafilu mohou ve vodném prostředí vytvářet krystalické struktury, s výhodou pak krystalické hydráty solí vardenafilu s kyselinami (1:1), v případě soli vardenafilu s kyselinou chlorovodíkovou je to krystalický trihydrát.The different solubility of said acid-base forms in water is the second important property that allows the selective preparation and isolation of the desired solid forms. Well water-soluble forms of vardenafil can be isolated from the reaction mixtures in the form of aqueous solutions, which can be both acidic and basic. Unwanted chemical impurities, such as unreacted feedstock, then remain dissolved in the separated organic phase. By adjusting the pH of aqueous solutions of soluble forms of vardenafil, the soluble forms are converted to water-insoluble forms or to limited forms of soluble forms. Insoluble or sparingly soluble forms of vardenafil may form crystalline structures in aqueous media, preferably crystalline hydrates of vardenafil acid salts (1: 1), in the case of vardenafil hydrochloric acid salt it is a crystalline trihydrate.
Ze čtyř acidobazických forem je ve vodě špatně rozpustná především samotná báze vardenafilu. Sodná sůl a dihydrochlorid jsou rozpustné dobře, zatímco monohydrochlorid lze z vody snadno vykrystalizovat ve formě méně rozpustného trihydrátu. Úprava pH vedoucí k požadované změně rozpustnější acidobazické formy vardenafilu v méně rozpustnou formu se dá nejjednodušeji provést přidáváním vodného roztoku kyseliny nebo báze k roztoku rozpustnější formy vardenafilu, zpravidla za míchání. Méně rozpustná pevná forma vardenafilu, která po úpravě pH z vodného prostředí vykrystalizovala, se izoluje vhodným způsobem, například pomocí filtrace nebo odstředěním, přičemž v oddělené vodné fázi zůstávají rozpuštěny zbylé chemické nečistoty, například nežádoucí anorganické soli, které vznikají v průběhů úpravy pH. Získanou krystalickou látku lze nakonec zbytků matečného louhu zbavit promýváním vodou a vhodným způsobem sušení za definovaných podmínek (především tlaku, teploty, doby sušení, případně rychlosti proudění plynu) na vhodném technologickém zařízení získat v kvalitě odpovídající požadované specifikaci. V případě vardenafilu hydrochloridu tnhydrátu bylo pomocí rentgenové práškové difrakce prokázáno, že je krystalová forma produktu získaná postupem podle vynálezu shodná s krystalovou formou používanou pro výrobu lékové formy léčiva, které se používá pro léčbu erektilní dysfunkce (tato krystalová forma byla popsána v přihlášce patentu WO2004006894). Výhodným znakem provedení dle vynálezu je i překvapivý čistící efekt procesu, kdy se po změně pH vodných roztoků, které obsahují rozpustné formy vardenafilu, vylučuje nerozpustná forma vardenafilu vyznačující se vysokou kvalitou, která vyhovuje požadavkům kladeným na farmaceutické substance. Při provedení izolace solí vardenafilu s kyselinami (1:1) dle vynálezu tak bylo nečekaně dosaženo výhodného stavu, kdy není nutná žádná dodatečná manipulace upravující jak krystalovou morfologii vyloučené formy vardenafilu, tak její chemickou čistotu.Of the four acid-base forms, vardenafil base in particular is poorly soluble in water. The sodium salt and dihydrochloride are soluble well, while the monohydrochloride can be easily crystallized from water as a less soluble trihydrate. The pH adjustment leading to the desired change in the more soluble acid-base form of vardenafil to the less soluble form is most easily accomplished by adding an aqueous solution of acid or base to the solution of the more soluble form of vardenafil, usually with stirring. The less soluble solid form of vardenafil, which crystallizes from the aqueous medium after pH adjustment, is isolated by suitable means, for example by filtration or centrifugation, leaving residual chemical impurities, such as undesirable inorganic salts formed during pH adjustment, in the separate aqueous phase. The obtained crystalline substance can finally be freed of mother liquor residues by washing with water and suitable drying according to defined conditions (especially pressure, temperature, drying time, or gas flow rate) on a suitable technological device to obtain the quality corresponding to the required specification. In the case of vardenafil hydrochloride hydrate, X-ray powder diffraction has shown that the crystalline form of the product according to the invention is identical to that used for the manufacture of a drug formulation for the treatment of erectile dysfunction (this crystalline form has been described in WO2004006894) . A preferred feature of the invention is the surprising cleaning effect of the process, in which, after changing the pH of aqueous solutions which contain soluble forms of vardenafil, an insoluble form of vardenafil of high quality is eliminated which meets the requirements of pharmaceutical substances. Thus, in isolating the salts of vardenafil with acids (1: 1) according to the invention, an advantageous state has unexpectedly been achieved in which no additional manipulation is required to adjust both the crystal morphology of the precipitated form of vardenafil and its chemical purity.
Při krystalizaci pevných forem vardenafilu způsobem dle vynálezu není potřeba přítomnosti organického rozpouštědla ve směsi s vodou. Pokud jde o získání solí vardenafilu, je možné je získat přímo zpracováním reakční směsi po syntéze vardenafilu, přičemž není třeba izolovat volnou bázi v pevném stavu. Toto řešení přináší řadu výhod. Snižují se tak ztráty produktu vlivem menšího počtu manipulací a dociluje se vyššího výtěžku ve srovnání s procesy, při kterých se nejprve izoluje volná báze vardenafilu. Při přípravě hydrátů solí umožňuje způsob podle vynalezu snáze dosahovat definovaného obsahu krystalické vody a to i v případě natolik nestabilního hydrátu, jako je trihydrát hydrochloridu vardenafilu vzorce 4. Použití vody jako krystalizačního prostředí odstraňuje náklady na organická rozpouštědla nutná při jiných způsobech k provedení krystalizace finální pevné formy. Soli vardenafilu získané postupem dle předloženého vynálezu také neobsahují zbytky organických rozpouštědel, které je jinak nutné z farmaceutické substance odstranit před jejím použitím do lékových forem. Speciálně u hydrátu soli vardenafilu připravených jinými způsoby může totiž při odstraňování zbytkových rozpouštědel nejrůznějšími způsoby sušení docházet ke snižování obsahu krystalové vody, což je nežádoucí z hlediska registrace léčivé látky, u které příslušné úřady vyžadují vysokou reprodukovatelnost a definované složení. Výhodou způsobu podle vynálezu je dále to, že umožňuje přímo a reprodukovatelně získat požadovanou krystalickou formu vardenafilu jako je tnhydrat monohydrochloridú vyznačující se profilem nečistot odpovídajícím požadavkům pro léčivou substanci jedinou krystalizací, bez potřeby dalšího čištění, a dovoluje tak přímé použití takto získané krystalické formy vardenafilu pro přípravu léčivých přípravků.The crystallization of solid forms of vardenafil according to the invention does not require the presence of an organic solvent in a mixture with water. As for the recovery of vardenafil salts, they can be obtained directly by treating the reaction mixture after the synthesis of vardenafil, without the need to isolate the free base in the solid state. This solution brings a number of benefits. This reduces product losses due to fewer manipulations and achieves higher yields compared to processes in which vardenafil free base is first isolated. In the preparation of salt hydrates, the process of the invention makes it easier to achieve a defined crystalline water content, even in the case of such an unstable hydrate as vardenafil hydrochloride trihydrate of formula 4. The use of water as a crystallization medium forms. The vardenafil salts obtained by the process of the present invention also do not contain residues of organic solvents which otherwise need to be removed from the pharmaceutical substance before it can be used in dosage forms. Especially with vardenafil salt hydrate prepared by other methods, the removal of residual solvents by various drying methods can reduce the water content, which is undesirable from the point of view of drug registration, for which the competent authorities require high reproducibility and defined composition. A further advantage of the process according to the invention is that it makes it possible to obtain directly and reproducibly the desired crystalline form of vardenafil such as monohydrochloride hydrochloride characterized by an impurity profile corresponding to drug requirements by a single crystallization without the need for further purification. preparation of medicinal products.
Ve zvláště výhodném provedení vynálezu umožňuje způsob podle vynálezu získat pevnou formu vardenafilu ve vysokém výtěžku a čistotě ve dvou stupních z výchozí suroviny vzorce 5 provedením chlorsulfonační reakce vstupní suroviny vzorce 5 s roztokem chlorsulfonové kyseliny v dichlormethanu, kdy se po smíchání reakční směsi s ledem získá sulfonylchlorid vzorce 6 jako pevná látka. Výtěžek prvního stupně, počítaný na předpokládanou volnou bázi sulfonylchloridu vzorce 6, vycházel přitom v rozmezí 110 až 115 %, což není teoreticky možné. Důvodem je schopnost sulfonylchloridu vzorce 6 tvořit soli s kyselinami, takže produkt prvního stupně je vlastně směsí volné báze vzorce 6 a jejích solí s kyselinami, jmenovitě s kyselinou sírovou a chlorovodíkovou, viz schéma 7. Tuto pevnou směs je výhodné použít bez úprav do dalšího syntetického stupně a výtěžek procesu pak počítat pro oba syntetické stupně dohromady.In a particularly preferred embodiment of the invention, the process according to the invention makes it possible to obtain the solid form of vardenafil in high yield and purity in two steps from the starting material of formula 5 by carrying out the chlorosulfonation reaction of the starting material of formula 5 with a solution of chlorosulfonic acid in dichloromethane. of formula 6 as a solid. The yield of the first stage, calculated on the presumed free base of the sulfonyl chloride of the formula 6, was in the range from 110 to 115%, which is not theoretically possible. This is due to the ability of the sulphonyl chloride of formula 6 to form salts with acids, so that the first stage product is actually a mixture of the free base of formula 6 and its salts with acids, namely sulfuric acid and hydrochloric acid, see Scheme 7. the stages and yield of the process are then calculated for both synthetic stages together.
Schéma 7Scheme 7
<6>*HCI (6) (6)*H2SO4 < 6 > * HCl (6) (6) * H 2 SO 4
Podstatným vylepšením známého způsobu z přihlášky WO1999024433 je již samotné nalezení vhodného rozpouštědla umožňujícího technologicky kontrolovatelnou reakci chlorsulfonové kyseliny s výchozí látkou vzorce 5 a následné hladké rozložení nadbytečné chlorsulfonové kyseliny vodou (ideálně ve formě ledu, jehož skupenské teplo tání absorbuje uvolňované reakční teplo) a vyprání vznikajících kyselin v oddělené vodné fázi. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci se ukázaly chlorované uhlovodíky C|-C6 s jedním až čtyřmi atomy Cl jako je dichlormethan nebo chloroform. Další možnosti poskytuje získání krystalického meziproduktu vzorce 6 ve formě málo rozpustné v dichlormethanu (na rozdíl od stavu techniky, kdy tento meziprodukt po přípravě reakcí v samotné chlorsulfonové kyselině a jejím rozkladu vodou byl do dichlormethanu extrahován), které se ukázalo být výsledkem součinného působení šetrného provedení chlorsulfonační reakce v rozpouštědle a nasazení dostatečně čisté výchozí suroviny vzorce 5.A significant improvement of the known process from WO1999024433 is the very finding of a suitable solvent enabling a technologically controllable reaction of chlorosulfonic acid with the starting material of formula 5 and subsequent smooth decomposition of excess chlorosulfonic acid with water (ideally ice whose melting group absorbs released heat) acids in a separate aqueous phase. Chlorinated C 1 -C 6 hydrocarbons having one to four Cl atoms, such as dichloromethane or chloroform, have proved to be suitable solvents for this reaction. Another possibility is to obtain the crystalline intermediate of formula 6 in a sparingly soluble form in dichloromethane (in contrast to the prior art, where this intermediate was extracted into dichloromethane after preparation of reactions in chlorosulfonic acid alone and decomposition with water), which proved to be the result of gentle action. chlorosulfonation reaction in a solvent and application of a sufficiently pure starting material of formula 5.
Pn reakci produktu prvního stupně, tj. směsi acidobazických forem látky vzorce 6, s 1 -ethylpiperazinem, vzniká cílová struktura vardenafilu. Reakce může být provedena i ve vodě nebo v cele řadě polárních i nepolárních rozpouštědel, výhodně však v rozpouštědlech nemísitelných s vodou. Je možné použít oddělenou pevnou směs solí vzorce 6 nebo pracovat pnmo s reakční směsí z předchozího stupně zbavenou vodní propírkou většiny kyselých složek. Ve druhém případě je nejvýhodnější způsobem provedení obou reakčních stupňů ve stejném rozpouštědle, tedy provedení, které nevyžaduje přidávání druhého rozpouštědla (kosolventu) pro provedení druhého stupně ani odstraňování rozpouštědla použitého v prvním stupni. Dichlormethan se ukázal výhodným rozpouštědlem právě pro takovéto přímé zpracování reakční směsi z prvního stupně. Dříve popsaná řešení předpokládají odpaření rozpouštědla použitého při syntéze a krystalizaci volné báze vardenafilu z dalšího organického rozpouštědla (WO1999024433, WO2002050076 a US2007197535). Postup dle vynalezu s výhodami využívá pro izolaci vardenafilu jeho extrakci do vodného prostředí a nezahrnuje tak energeticky náročné procesy jako je odpaření rozpouštědla a následnou krystalizace volné báze.The reaction of the first stage product, i.e. the mixture of acid-base forms of the compound of formula 6, with 1-ethylpiperazine, gives the target structure of vardenafil. The reaction can also be carried out in water or in a variety of polar and non-polar solvents, but preferably in water-immiscible solvents. It is possible to use a separate solid mixture of the salts of formula 6 or to work directly with the reaction mixture from the previous step, free from the water scrubbing of most of the acidic components. In the latter case, the most preferred method is to carry out both reaction steps in the same solvent, i.e. an embodiment which does not require the addition of a second solvent (cosolvent) to carry out the second step or the removal of the solvent used in the first step. Dichloromethane has proven to be the preferred solvent for such direct work-up of the first stage reaction mixture. The previously described solutions assume the evaporation of the solvent used in the synthesis and crystallization of vardenafil free base from another organic solvent (WO1999024433, WO2002050076 and US2007197535). The process according to the invention advantageously uses its extraction into an aqueous medium for the isolation of vardenafil and thus does not involve energy-intensive processes such as evaporation of the solvent and subsequent crystallization of the free base.
Výhodnost resem podle vynálezu dokládá též srovnání procesu přímé izolace soli vardenafilu, s postupem, který navíc zahrnuje izolaci volné báze v pevném stavu, viz, schéma 5. Zatímco pnmý způsob vedl ve dvou dílčích krocích k vardenafilu hydrochloridu trihydrátu s celkovými výtěžky 69-86 % (počítáno na vstupní surovinu vzorce 5), tak o stupeň delší proces vyznačující se izolací volné báze dosáhl nižšího celkového výtěžku 58 %, viz. schéma 5. Navíc nebylo v přímém procesu nutné použít pro krystalizaci izolované soli žádné organické rozpouštědlo. Výhodnost řešení podle vynálezu dále dokládají i s výtěžky izolací volné baze nalezene v literatuře. Pro tuto izolaci byly publikovány výtěžky 54 resp. 66 % (US2007197535 a WO 1999024433), tj. hodnoty podstatně nižší než výtěžky dosahované pro soli vardenafilu s kyselinami (1:1) procesně jednodušším způsobem podle předloženého vynálezu.The advantage of the invention is also demonstrated by a comparison of the direct isolation process of vardenafil salt with a process which additionally involves the isolation of the free base in the solid state, see Scheme 5. (calculated on the input raw material of formula 5), so a step longer process characterized by the isolation of the free base achieved a lower overall yield of 58%, see. Scheme 5. In addition, no organic solvent was required to crystallize the isolated salt in the direct process. The advantage of the solution according to the invention is further demonstrated by the yields of free base insulation found in the literature. For this isolation, yields of 54 resp. 66% (US2007197535 and WO 1999024433), i.e. values substantially lower than the yields obtained for the salts of vardenafil with acids (1: 1) in a simpler process according to the present invention.
Podrobněji jsou podmínky a výsledky námi provedených pokusů popsány v experimentální časti. Jedna se zejmena o popis syntézy vardenafilu do stadia jeho roztoku v organickém rozpouštědle, dále pak popis přípravy vodných roztoků rozpustných forem vardenafilu, úpravy jejich pH a následné krystalizace ve vodě méně rozpustných forem jako jsou volná báze vardenafilu a krystalický hydrát sole vardenafilu s kyselinou chlorovodíkovou (1:1). Popsán je tez experiment dokládající rozpustnost hydrochloridu vardenafilu ve vodě, acetonu a směsích obou rozpouštědel při teplotě 25 °C. Nakonec je popsán experiment, který representuje acidobazickou titraci roztoku dihydrochloridu dihydrátu ve vodě pomocí roztoku hydroxidu sodného, tj. příklad stanovení optimální hodnoty pH pro izolaci ve vodě nerozpustných či omezeně rozpustných forem vardenafilu. Oba poslední experimenty simulují podmínky, jaké obvykle nastávají v procesu výroby pevných forem vardenafilu postupem, který je charakteristický pro předložený vynález.The conditions and results of our experiments are described in more detail in the experimental part. In particular, the description of the synthesis of vardenafil to its solution in an organic solvent, the preparation of aqueous solutions of soluble forms of vardenafil, their pH adjustment and subsequent crystallization of less water-soluble forms such as vardenafil free base and crystalline hydrate of vardenafil hydrochloric acid ( 1: 1). An experiment demonstrating the solubility of vardenafil hydrochloride in water, acetone and mixtures of both solvents at 25 ° C is also described. Finally, an experiment is described which represents the acid-base titration of a solution of dihydrochloride dihydrate in water using sodium hydroxide solution, i.e. an example of determining the optimal pH value for the isolation of water-insoluble or sparingly soluble forms of vardenafil. The last two experiments simulate the conditions that usually occur in a process for the production of solid forms of vardenafil by the process characteristic of the present invention.
Přehled obrázků na výkresechOverview of figures in the drawings
Obr. 1 znázorňuje titrační křivku získanou při titraci vodného roztoku vardenafilu dihydrochloridu dihydrátu pomocí 10 % roztoku hydroxidu sodného ve vodě, titrace byla provedena při teplotě 26 °C.Giant. 1 shows a titration curve obtained by titrating an aqueous solution of vardenafil dihydrochloride dihydrate with a 10% solution of sodium hydroxide in water, titrating at 26 ° C.
Obr. 2 znázorňuje křivku rozpustnosti vardenafilu hydrochloridu trihydrátu ve směsích aceton voda při teplotě 25 °C.Giant. 2 shows the solubility curve of vardenafil hydrochloride trihydrate in acetone-water mixtures at 25 ° C.
Obr. 3 znázorňuje srovnání záznamů rentgenové práškové difrakce změřených pro vardenafil hydrochlorid trihydrát vzorce 4 připravený za různých podmínek:Giant. 3 shows a comparison of X-ray powder diffraction records measured for vardenafil hydrochloride trihydrate of formula 4 prepared under different conditions:
(a) ze směsi acetonu a kyseliny chlorovodíkové (podle příkladu 7), (b) z vodných extraktů po změně pH (podle příkladu 3), (c) rekrystalizací surového produktu z vody (podle příkladu 4).(a) from a mixture of acetone and hydrochloric acid (according to Example 7), (b) from aqueous extracts after pH change (according to Example 3), (c) by recrystallization of the crude product from water (according to Example 4).
Příklady provedení vynálezuExamples of embodiments of the invention
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři ochrany definovanou v nárocích.The subject matter of the invention is further illustrated by the following examples, which, however, have no effect on the scope of protection defined in the claims.
PŘIKLAD 1 (postup přípravy 4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)benzenesulfonyl chloridu)EXAMPLE 1 (Preparation of 4-ethoxy-3- (5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo [5,1-f] [1,2,4] triazin-2-yl) benzenesulfonyl chloride)
hoso2ci ch2ci2 hoso 2 ci ch 2 ci 2
K roztoku 100 ml kyseliny chlorsulfonové a 50 ml dichlomiethanu byl během ca 90 minut pnkapán roztok 50 g 2-(2-ethoxyfenyl)-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4onu rozpuštěného v 500 ml dichlormethanu. Směs byla dále míchána za laboratorní teploty (23 C) přes noc, celkem 24 hodin. Druhý den byla reakční směs nalita do 800 g ledu. Po roztátí ledu byla směs důkladně rozmíchána. Vyloučená pevná látka byla odfiltrována, filtrační koláč byl promyt dichlormethanem (2x100 ml) a izolovaný pevný produkt posléze vakuově sušen (20 °C, 1 až 2 kPa (10 až 20 mbar)). Získán byl produkt ve formě téměř bílého prášku s výtěžky 110 až 115 % (počítáno na neprotonovanou formu produktu).A solution of 50 g of 2- (2-ethoxyphenyl) -5-methyl-7-propyl-3H-imidazo [5,1]] [1,2,4] was added dropwise over about 90 minutes to a solution of 100 ml of chlorosulfonic acid and 50 ml of dichloromethane. triazin-4-one dissolved in 500 ml of dichloromethane. The mixture was further stirred at room temperature (23 ° C) overnight for a total of 24 hours. The next day, the reaction mixture was poured onto 800 g of ice. After melting the ice, the mixture was stirred thoroughly. The precipitated solid was filtered off, the filter cake was washed with dichloromethane (2x100 ml) and the isolated solid product was then dried in vacuo (20 ° C, 1-2 kPa (10-20 mbar)). The product was obtained in the form of an off-white powder with yields of 110 to 115% (calculated on the non-protonated form of the product).
PŘÍKLAD 2 (postup přípravy roztoku vardenafilu v organickém rozpouštědle)EXAMPLE 2 (procedure for preparing a solution of vardenafil in an organic solvent)
g produktu z předchozího stupně (příklad 1), bylo suspendováno ve 200 ml dichlormethanu, suspenze byla důkladně rozmíchána. Následovalo pozvolné přikapání 23 ml 1-ethylpiperazinu. Zakalený roztok byl dále míchán ca 30 minut, pak byl tento roztok promyt vodou (5x100 ml). Získán byl roztok volné báze vardenafilu v dichlormethanu.g of the product from the previous step (Example 1) was suspended in 200 ml of dichloromethane, the suspension was stirred thoroughly. This was followed by the gradual dropwise addition of 23 ml of 1-ethylpiperazine. The cloudy solution was further stirred for about 30 minutes, then the solution was washed with water (5 x 100 mL). A solution of vardenafil free base in dichloromethane was obtained.
PŘIKLAD 3 (postup izolace vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle)EXAMPLE 3 (procedure for isolation of vardenafil hydrochloride trihydrate from a solution of the free base in an organic solvent)
1. 2M HCí1. 2M HCl
2. 2M NaOH (pH -3,7-3,8)2. 2M NaOH (pH -3.7-3.8)
Dichlormethanový roztok volné báze vardenafilu, získaný dle příkladu 2, byl extrahován 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná vrstva (pH 1,8 až 2,0) obsahující roztok dihydrochlondu vardenafilu byla částečně neutralizována pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného na hodnotu pH 3,75±0,05 při teplotě 24 až 28 °C. Vyloučená suspenze byla 30 minut míchána, pak provedena filtrace a promytí koláče destilovanou vodou. Získán byl krystalický produkt (b.t. 195 až 197 °C). Výtěžky při opakovaných provedeních byly 63 až 75 %, chemická čistota dle HPLC: 99,75 % až 99,85 %, obsah vody 9,20 až 9,30 % (hmotn./hmotn.), obsah chloridového iontu 5,9 až 6,2 % (hmotn./hmotn.), síranový popel vždy pod 0,10 %. Krystalová morfologie produktu byla kontrolována pomocí rentgenové práškové difrakce, viz obr. 3 (b). Nalezená krystalová modifikace byla vždy shodná s krystalovou formou vardenafilu hydrochloridu trihydrátu popsanou v patentové přihlášce WO2004/006894A1 (viz obr. 8 a tab. 8 v této přihlášce).The dichloromethane solution of vardenafil free base obtained according to Example 2 was extracted with 50 ml of 2M hydrochloric acid. The separated aqueous layer (pH 1.8-2.0) containing vardenafil dihydrochloride solution was partially neutralized with 2M sodium hydroxide solution to pH 3.75 ± 0.05 at 24-28 ° C. The precipitated suspension was stirred for 30 minutes, then filtered and the cake was washed with distilled water. A crystalline product was obtained (m.p. 195-197 ° C). Yields in repeated runs were 63 to 75%, chemical purity by HPLC: 99.75% to 99.85%, water content 9.20 to 9.30% (w / w), chloride ion content 5.9 to 6.2% (w / w), sulphated ash always below 0.10%. The crystal morphology of the product was checked by X-ray powder diffraction, see Fig. 3 (b). The crystal modification found was always identical to the crystal form of vardenafil hydrochloride trihydrate described in patent application WO2004 / 006894A1 (see Fig. 8 and Table 8 in this application).
PŘIKLAD 4 (krystalizace vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z vody)EXAMPLE 4 (crystallization of vardenafil hydrochloride trihydrate from water)
Ke 20 g vardenafilu hydrochloridu trihydrátu, získaného postupem dle příkladu 3, bylo přidáno 150 ml destilované vody. Směs byla míchána a zahřívána na ca 90 °C. Následovalo provedení filtrace ještě horkého roztoku. Filtrát byl míchán ca 2 až 3 hodiny za pozvolného chlazení do dosažení laboratorní teploty. Pak byla provedena filtrace vyloučeného produktu, promytí koláče destilovanou vodou a volné sušení. Výtěžky krystalizace byly při opakovaných provedeních 72 až 75 %, b.t. 193 až 196 °C, obsahy vody byly 9,2 až 9,3 %. Krystalová modifikace byla shodná s produktem připraveným podle příkladu 3, viz obr. 3 (c).To 20 g of vardenafil hydrochloride trihydrate obtained according to Example 3 was added 150 ml of distilled water. The mixture was stirred and heated to about 90 ° C. This was followed by filtration of the still hot solution. The filtrate was stirred for about 2 to 3 hours with slow cooling until room temperature. The precipitated product was then filtered off, the cake was washed with distilled water and dried freely. Crystallization yields were 72-75% in repeated runs, m.p. 193-196 ° C, water contents were 9.2-9.3%. The crystal modification was identical to the product prepared according to Example 3, see Fig. 3 (c).
PŘIKLAD 5 (krystalizace vardenafilu hydrochloridu trihydrátu ze směsi aceton voda) 10 g vardenafilu hydrochloridu trihydrátu, získaného postupem dle příkladu 3, bylo při ca 55 °C rozpuštěno ve směsi acetonu (100 ml) a vody (10 ml). Následovala filtrace ještě teplého roztoku, přídavek 20 ml acetonu k filtrátu a pozvolné ochlazení míchané směsi na laboratorní teplotu. Pak byla provedena filtrace vyloučeného produktu a promytí koláče 5 ml acetonu.EXAMPLE 5 (crystallization of vardenafil hydrochloride trihydrate from acetone-water) 10 g of vardenafil hydrochloride trihydrate, obtained according to Example 3, were dissolved in a mixture of acetone (100 ml) and water (10 ml) at about 55 ° C. This was followed by filtration of the still warm solution, addition of 20 ml of acetone to the filtrate and gradual cooling of the stirred mixture to room temperature. The precipitated product was then filtered off and the cake was washed with 5 ml of acetone.
Výtěžek krystalizace byl 55 %. Krystalová modifikace byla shodná s produkty připravenými podle příkladu 3 a 4.The crystallization yield was 55%. The crystal modification was identical to the products prepared according to Examples 3 and 4.
PŘIKLAD 6 (postup izolace volné báze vardenafilu z jejího roztoku v organickém rozpouštědle)EXAMPLE 6 (procedure for isolating vardenafil free base from its solution in an organic solvent)
<1> (1)< 1 > (1)
Dichlormethanový roztok volné báze vardenafilu, získaný dle příkladu 2, byl extrahován 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Oddělená vodná vrstva (pH 1,7) obsahující roztok dihydrochlondu vardenafilu byla alkalizována pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného na cílovou hodnotu pH 9,0±0,2 při teplotě 24 až 28 °C. Vyloučená suspenze byla ca 30 minut michana, pak provedena filtrace a promytí koláče destilovanou vodou a vakuové sušení.The dichloromethane solution of vardenafil free base obtained according to Example 2 was extracted with 50 ml of 2M hydrochloric acid. The separated aqueous layer (pH 1.7) containing vardenafil dihydrochloride solution was basified with 2M sodium hydroxide solution to a target pH of 9.0 ± 0.2 at 24-28 ° C. The precipitated suspension was stirred for about 30 minutes, then filtered and washed with distilled water and vacuum drying.
Získán byl téměř bílý, krystalický produkt s výtěžkem 69 % a b.t. 183 až 185 °CAn almost white, crystalline product was obtained in a yield of 69% and m.p. 183-185 ° C
PŘÍKLAD 7 (příprava vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z volné báze)EXAMPLE 7 (preparation of vardenafil hydrochloride trihydrate from free base)
Volná báze vardenafilu (6,0 g) byla suspendována ve směsi 30 ml acetonu a 2 ml vody. Tato suspenze byla ohřátá na 50 °C. Následovalo přikapání 1,1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Suspenze byla dále ohřívána do zisku roztoku, pak provedena filtrace a pozvolné ochlazení míchaného filtrátu na laboratorní teplotu. Následovala filtrace vyloučeného produktu a jeho volné sušení. Získán byl krystalický produkt s výtěžkem 77 %, b.t. 196 az 198 °C a obsahem vody 9,1 % (hmotn./hmotn.). Krystalová modifikace byla shodná s produkty připravenými podle příkladu 3, 4 a 5, viz obr. 3 (a).Vardenafil free base (6.0 g) was suspended in a mixture of 30 ml of acetone and 2 ml of water. This suspension was heated to 50 ° C. This was followed by dropwise addition of 1.1 ml of concentrated hydrochloric acid. The suspension was further heated to give a solution, then filtered and slowly cooled the stirred filtrate to room temperature. This was followed by filtration of the precipitated product and its free drying. A crystalline product was obtained in a yield of 77%, m.p. 196 to 198 ° C and a water content of 9.1% (w / w). The crystal modification was identical to the products prepared according to Examples 3, 4 and 5, see Fig. 3 (a).
PŘÍKLAD 8 (příprava vardenafilu hydrochloridu trihydrátu z alkalických vodných roztoků)EXAMPLE 8 (preparation of vardenafil hydrochloride trihydrate from alkaline aqueous solutions)
Dichlormethanový roztok volné báze vardenafilu, získaný dle příkladu 2, byl promyt 50 ml 2M hydroxidu sodného. Oddělená vodná vrstva (pH ca 14), obsahující roztok sodné soli vardenafilu, byla okyselena pomocí 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové na cílovou hodnotu pH 3,75±0,05 při teplotě 24 až 28 °C. Vyloučená suspenze byla 60 minut míchána, pak provedena filtrace a promytí koláče destilovanou vodou. Získán byl téměř bílý krystalický produkt s b.t. 194 až 196 °C a s výtěžkem 66 %.The dichloromethane solution of vardenafil free base obtained according to Example 2 was washed with 50 ml of 2M sodium hydroxide. The separated aqueous layer (pH ca 14) containing vardenafil sodium solution was acidified with 2M hydrochloric acid solution to a target pH of 3.75 ± 0.05 at 24-28 ° C. The precipitated suspension was stirred for 60 minutes, then filtered and the cake was washed with distilled water. An almost white crystalline product was obtained with m.p. 194-196 ° C and 66% yield.
PŘÍKLAD 9 (rozpustnosti vardenafilu hydrochloridu dihydrátu ve vodě, acetonu a jejich směsích)EXAMPLE 9 (solubility of vardenafil hydrochloride dihydrate in water, acetone and mixtures thereof)
V řadě směsí acetonu s vodou (100 %, 95 %, 90 %, 75 %, 50 %, 25 %, 10 %, 5 % a 0 % acetonu) o objemu 10,0 ml byl při 25 °C a po dobu 1 h míchán vardenafil hydrochlorid tnhydrat (1 až 2 g), následovalo odfiltrování nerozpuštěné složky, která byla po usušení zvazena. Následně byl proveden odečet hmotností nerozpuštěných podílů od původní navážky a ziskana hmotnost (mg) byla podělena objemem použitého rozpouštědla (ml). Výsledkem je křivka rozpustnosti vardenafilu hydrochloridu trihydrátu ve směsi aceton-voda při 25 °C (viz Obr. 2). Minimální rozpustnosti byly zjištěny pro čistou vodu a směs acetonu s obsahem ca 7 % vody (obj./obj.). Maximální rozpustnost je pak ve směsi acetonu s vodou s obsahem vody 40 až 50 % (obj./obj.).In a series of mixtures of acetone with water (100%, 95%, 90%, 75%, 50%, 25%, 10%, 5% and 0% acetone) with a volume of 10.0 ml was at 25 ° C and for 1 vardenafil hydrochloride trihydrate (1-2 g) was stirred, followed by filtration of the undissolved component, which was weighed after drying. Subsequently, the weights of undissolved fractions were subtracted from the original batch and the weight obtained (mg) was divided by the volume of solvent used (ml). The result is the solubility curve of vardenafil hydrochloride trihydrate in acetone-water at 25 ° C (see Fig. 2). Minimum solubilities were found for pure water and a mixture of acetone containing about 7% water (v / v). The maximum solubility is then in a mixture of acetone and water with a water content of 40 to 50% (v / v).
PŘÍKLAD 10 (alkalimetrická titrace roztoku vardenafilu dihydrochloridu dihydrátu) 8,0 g vardenafilu dihydrochloridu dihydrátu (připraven postupem dle příkladu 5 v US2007197535A1) bylo při 25 °C rozpuštěno ve vodě a tento roztok naředěn vodou na výsledný objem 25 ml vody. Získaný roztok byl titrován pomocí 10%ó roztoku hydroxidu sodného, přičemž byla sledována závislost pH směsi obsahující různé formy vardenafilu na objemu přidávaného hydroxidu sodného. Na získané titrační křivce (Obr.l) bylo možné odečíst experimentální hodnoty rovnovážných konstant pKl (ca 2,1), pK2 (ca 5,3), pK3 (ca 13,5) a tři body ekvivalence odpovídající spotřebě činidla nutného pro převedení jedné acidobazické formy na druhou. Při daném provedení bylo nalezeno pH ca 3,7 až 3,8 odpovídající bodu ekvivalence pro sůl vardenafilu se silnou kyselinou v poměru složek 1:1a pH ca 9,3 az 9,4 odpovídající bodu ekvivalence pro volnou bázi vardenafilu.EXAMPLE 10 (alkalimetric titration of vardenafil dihydrochloride dihydrate solution) 8.0 g of vardenafil dihydrochloride dihydrate (prepared according to Example 5 in US2007197535A1) was dissolved in water at 25 ° C and diluted with water to a final volume of 25 ml of water. The obtained solution was titrated with 10% sodium hydroxide solution, and the pH dependence of the mixture containing various forms of vardenafil on the volume of sodium hydroxide added was monitored. On the obtained titration curve (Fig. 1) it was possible to read experimental values of equilibrium constants pK1 (ca. 2.1), pK2 (ca. 5.3), pK3 (ca. 13.5) and three equivalence points corresponding to the consumption of reagent necessary to convert one acid-base forms on the other. In this embodiment, a pH of about 3.7 to 3.8 corresponding to the equivalence point for the strong acid salt of vardenafil was found in a ratio of 1: 1 and a pH of about 9.3 to 9.4 corresponding to the equivalence point for vardenafil free base.
Claims (12)
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110767A CZ2011767A3 (en) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | Processfor preparing and isolation of acid vardenafil salts |
| BR112014012430A BR112014012430A2 (en) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | methods for the preparation and isolation of vardenafil salts and for the preparation of vardenafil, and the use of vardenafil salts with acids |
| CN201280057517.3A CN103946225B (en) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | For the method prepared and separate Vardenafil and the salt of acid |
| PCT/CZ2012/000120 WO2013075680A1 (en) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | A method for the preparation and isolation of salts of vardenafil with acids |
| HU1400334A HUP1400334A3 (en) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | A method for the preparation and isolation of salts of vardenafil with acids |
| IN1308KON2014 IN2014KN01308A (en) | 2011-11-24 | 2012-11-26 | |
| IL232652A IL232652A (en) | 2011-11-24 | 2014-05-15 | Method for the preparation and isolation of salts of vardenafil with acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110767A CZ2011767A3 (en) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | Processfor preparing and isolation of acid vardenafil salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303877B6 CZ303877B6 (en) | 2013-06-05 |
| CZ2011767A3 true CZ2011767A3 (en) | 2013-06-05 |
Family
ID=47435673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110767A CZ2011767A3 (en) | 2011-11-24 | 2011-11-24 | Processfor preparing and isolation of acid vardenafil salts |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103946225B (en) |
| BR (1) | BR112014012430A2 (en) |
| CZ (1) | CZ2011767A3 (en) |
| HU (1) | HUP1400334A3 (en) |
| IL (1) | IL232652A (en) |
| IN (1) | IN2014KN01308A (en) |
| WO (1) | WO2013075680A1 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| PL223869B1 (en) | 2013-12-16 | 2016-11-30 | Starogardzkie Zakłady Farm Polpharma Spółka Akcyjna | Method for obtaining Vardenafil and its salts |
| CN107445964A (en) * | 2017-07-29 | 2017-12-08 | 合肥创新医药技术有限公司 | A kind of synthetic method of Vardenafil hydrochloric acid impurity |
| WO2019122245A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Karessa Pharma Ab | Film formulation comprising vardenafil, method for its preparation, and use thereof |
| MX2021005892A (en) * | 2018-11-28 | 2021-06-23 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof. |
| CN114085225A (en) * | 2021-06-04 | 2022-02-25 | 广东西捷药业有限公司 | Vardenafil analogue and synthetic method and application thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU230154B1 (en) * | 1997-11-12 | 2015-09-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for the preparation of 2-phenyl substituted imidazotriazinones |
| DE10063108A1 (en) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Bayer Ag | Process for the preparation of sulfonamide-substituted imidazotriazinones |
| DE10232113A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Medicinal products containing vardenafil hydrochloride trihydrate |
| DE102004023069A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | New dosage forms of the PDE 5 inhibitor vardenafil |
| US7977478B2 (en) * | 2006-03-13 | 2011-07-12 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of vardenafil |
| DE102007027067A1 (en) | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Ratiopharm Gmbh | Process for the preparation of a medicament containing vardenafil hydrochloride trihydrate |
| WO2009030095A1 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Process for preparing vardenafil and its intermediates |
| ES2388371T3 (en) | 2007-12-28 | 2012-10-15 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | N- {1- [3- (2-ethoxy-5- (4-ethylpiperazinyl) benzenesulfonyl) -4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazin-6-yl] ethyl} -butyramide, method of preparation and use |
| DE102009020888A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Ratiopharm Gmbh | Orodispersible tablet containing a vardenafil salt |
| PL390079A1 (en) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Process for the preparation of vardenafil and its isolation as a salt with citric acid and a crystalline form of this salt |
| CN101870698B (en) * | 2010-04-02 | 2012-10-17 | 漆又毛 | Sulfonyl-phenyl imidazo triazine derivative and preparation method |
-
2011
- 2011-11-24 CZ CZ20110767A patent/CZ2011767A3/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-11-26 BR BR112014012430A patent/BR112014012430A2/en not_active Application Discontinuation
- 2012-11-26 WO PCT/CZ2012/000120 patent/WO2013075680A1/en active Application Filing
- 2012-11-26 HU HU1400334A patent/HUP1400334A3/en unknown
- 2012-11-26 IN IN1308KON2014 patent/IN2014KN01308A/en unknown
- 2012-11-26 CN CN201280057517.3A patent/CN103946225B/en active Active
-
2014
- 2014-05-15 IL IL232652A patent/IL232652A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL232652A0 (en) | 2014-06-30 |
| CN103946225A (en) | 2014-07-23 |
| CZ303877B6 (en) | 2013-06-05 |
| CN103946225B (en) | 2016-06-15 |
| HUP1400334A2 (en) | 2014-10-28 |
| HUP1400334A3 (en) | 2014-12-29 |
| IN2014KN01308A (en) | 2015-10-16 |
| BR112014012430A2 (en) | 2017-06-06 |
| IL232652A (en) | 2017-05-29 |
| WO2013075680A1 (en) | 2013-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2011767A3 (en) | Processfor preparing and isolation of acid vardenafil salts | |
| IE58077B1 (en) | Crystal modification of disodium 3-amino-1- hydroxypropane -1, 1-diphosphonate | |
| WO2015158157A1 (en) | Method for cyclically preparing taurine from hydroxyethyl sulfonic acid alkali metal salt and vinyl sulfonic acid alkali metal salt | |
| WO2015006875A1 (en) | Process for the preparation of substituted pyrimidines | |
| JP5525515B2 (en) | Process for producing 2-halo-4-nitroimidazole and its intermediate | |
| US20100087638A1 (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| CN108430968B (en) | Industrial process for the preparation of (5S,10S) -10-benzyl-16-methyl-11, 14, 18-trioxo-15, 17, 19-trioxa-2, 7, 8-trithia-12-azaheneicosane-5-ammonium (E) -3-carboxy acrylate | |
| US20070066602A1 (en) | Process for Making Olanzapine Form I | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| SI21850A (en) | Salts of olanzapin and their transformation into free base of olanzapin | |
| WO2005085218A1 (en) | A novel process for preparing valdecoxib | |
| WO2011079935A2 (en) | A process for the preparation and isolation of vardenafil and salts thereof | |
| WO2015145163A1 (en) | Process for the manufacture of s-(+)-flurbiprofen | |
| EP1728786B1 (en) | One-pot process for producing 1,2-benzisoxazole-3-methanesulfonamide | |
| RU2162843C2 (en) | Method of preparing sodium 10-methylene carboxylate-9-acridone or 10- methylenecarboxy-9-acridone from acridone | |
| NO173009B (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF SULPHOPHENYL CARBON TESTERS | |
| FI64596B (en) | PROCEDURE FOR FRAMSTAELLNING AV 9- (2,6-DIHALOGENBENYL) ADENIN VAESENTLIGEN FRI FRAON 3-ISOMEREN | |
| WO2015093994A1 (en) | The method for manufacturing of vardenafil and its salts | |
| SK286031B6 (en) | Method for the preparation of 2-methoxy-4-(N-t- butylaminocarbonyl)benzenesulfonyl chloride | |
| JP2010504944A (en) | Abacavir manufacturing method | |
| KR20220010476A (en) | How to make casalam | |
| BR9900797B1 (en) | process for the preparation of 2-chloro-3-hydroxypyridine. | |
| CZ20023312A3 (en) | Preparation and isolation of 2-substituted-3-pyridylcarboxylic acids, their carboxylic salts and reduction products | |
| RU2289577C1 (en) | Method for preparing 1-phenyl-2,3-dimethyl-4-iodopyrazolone-5 (iodoantipyrine) | |
| PL87388B1 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151124 |