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DE4121876A1 - New modified bacterial chlorophyll derivs. - for diagnosis and treatment of tumours - Google Patents

New modified bacterial chlorophyll derivs. - for diagnosis and treatment of tumours

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DE4121876A1
DE4121876A1 DE19914121876 DE4121876A DE4121876A1 DE 4121876 A1 DE4121876 A1 DE 4121876A1 DE 19914121876 DE19914121876 DE 19914121876 DE 4121876 A DE4121876 A DE 4121876A DE 4121876 A1 DE4121876 A1 DE 4121876A1
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bacteriochlorophyll
radical
bacteriochlorophylls
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DE19914121876
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Hugo Prof Dr Scheer
Andreas Struck
Robert Dr Porra
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Yeda Research and Development Co Ltd
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STRUCK ANDREAS DR
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Abstract

Bacteriochlorophyll derivs. of formula (A) are new. Ra and Rb are together -CR1R2-CO- (cpds. (I)); or Ra = COCOR2 and Rb = COOR3 (cpds. (II)) or together they are -CO-O-CO- (cpds. (III)); M = H or metal; R1 = residue of oligo-oxyethylene glycol, at least 3C opt. halogenated, linear, branched or cycloaliphatic alcohol; hydroxylated amino acid; sugar alcohol; hydroxylated lipid; linear polyol; aminoalcohol; hydroxycarboxylic acid; nitroxide gp. contg. alcohol; alcohol contg. a chromophore gp. or an alkylbenzylalcohol. R2 = H, OH or COOR4; R4 = 1-12C alkyl or cycloalkyl; R3 = H, OH, or 1-12C alkyl or alkoxy. Specifically, M = Mg, Zn, Ni, Cu or Sn; R1 = fluoroethyl, trifluorobutyl, sorbitoyl, O-serinyl, aminohexyl or pentaoxyethyelne glycol residue; R2 = COOMe; R3 = OH. USE/ADVANTAEG - (A) are useful in diagnosis and treatment of tumour(s) because of their fluoroescent properties and ability to photosensitive generation of singlet oxygen. A wide variety of (A) can be produced simply, some of them having better properties (e.g. as regards IR absorption) than known green chlorophylls. The nature of R1 can be selected to control e.g. water solubility; aggregation; selectivity for target sites; biodegradation etc; and the cpds. absorb in the long wavelength region (up to about 800nm).

Description

Die Erfindung betrifft modifizierte Bakteriochlorophylle, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die Diagnose oder Behandlung von Tumoren.The invention relates to modified bacteriochlorophylls, Process for their preparation and their use for Manufacture of agents for the diagnosis or treatment of Tumors.

Die selektive Anreicherung von Porphyrinen und verwandten Verbindungen in Tumoren ist seit einiger Zeit medizinisch von großem Interesse. Einerseits eignen sich diese Pigmente wegen ihrer Fluoreszenz zur Diagnose, insbesondere auch zur Frühdiagnose, von oberflächlich zugänglichen Tumoren, also zur sogenannten Lumineszenzdiagnose. Andererseits sind die Pigmente wegen ihrer Mitwirkung bei der photosensibilisierten Bildung von Singulett-Sauerstoff für eine selektive Zerstörung von Tumorgewebe, also für die sogenannte Phototherapie, einsetzbar (vgl. R. V. Benasson et al., Primary Photo-Processes in Biology and Medicine, Plenum, New York, 1985; C.J. Gomer, Photodynamic Therapy, Sonderheft Photochem. Photobiol., Band 46, No. 5 (1987); J.D. Spikes et al., in H. Scheer, The Chlorophylls, CRC Press, Boca Raton, 1991, Seite 1181).The selective enrichment of porphyrins and related Connections in tumors has been medically for some time great interest. On the one hand, these pigments are suitable because of their fluorescence for diagnosis, especially for Early diagnosis of superficially accessible tumors for so-called luminescence diagnosis. On the other hand, they are Pigments because of their participation in photosensitized Formation of singlet oxygen for a selective Destruction of tumor tissue, so for the so-called Phototherapy, can be used (see R.V. Benasson et al., Primary Photo-Processes in Biology and Medicine, Plenum, New York, 1985; C.J. Gomer, Photodynamic Therapy, special issue Photochem. Photobiol., Volume 46, No. 5 (1987); J.D. Spikes et al., in H. Scheer, The Chlorophylls, CRC Press, Boca Raton, 1991, page 1181).

Bei der klinischen Anwendung der genannten Verbindungen sind u. a. folgende Aspekte wichtig:In the clinical application of the compounds mentioned u. a. the following aspects are important:

  • 1. Die Anreicherung der Verbindungen im Körper des Patienten sollte mit einer möglichst hohen Selektivität für die Bindung in/an transformierten Zielzellen oder -zellver­ bänden erfolgen.1. The accumulation of compounds in the patient's body should have the highest possible selectivity for the Binding in / to transformed target cells or cells volumes.
  • 2. Die Toxizität der Verbindungen unter normalen Bedingungen sollte gering, ihre Phototoxizität bei der Anwendung in der Phototherapie aber hoch sein. 2. The toxicity of the compounds under normal conditions should be low when applied in phototoxicity phototherapy is high.  
  • 3. Der Zeitraum, innerhalb dessen sich die Verbindungen nach dem Applizieren an den gewünschten Stellen anreichern, sollte definiert und steuerbar sein.3. The time period within which the connections look after enrich the application at the desired locations, should be defined and controllable.
  • 4. Nach der Behandlung des Patienten sollten die applizierten Verbindungen schnell zu physiologisch unbedenklichen Metaboliten abgebaut werden.4. After treatment of the patient, the applied compounds quickly to physiological harmless metabolites are broken down.
  • 5. Die Verbindungen sollten eine intensive Lichtabsorption in solchen Spektralbereichen haben, in denen körpereigene Pigmente nicht absorbieren oder anderweitig nicht wirksam werden.5. The compounds should have intense light absorption in those spectral ranges in which the body's own Do not absorb pigments or otherwise ineffective become.
  • 6. Die Verbindungen sollten in einem möglichst langwelligen Spektralbereich absorbieren, um die Lichtstreuung gering zu halten und eine möglichst große Eindringtiefe des Lichts bei der Phototherapie zu erreichen, damit auch tieferliegende Tumore erfaßt werden.6. The connections should be as long as possible Absorb spectral range to keep light scatter low to maintain and the greatest possible depth of penetration of the To achieve light in phototherapy, so too deeper tumors can be detected.
  • 7. Die Löslichkeit der Verbindungen in Körperflüssigkeiten sollte gut und einstellbar sein.7. The solubility of the compounds in body fluids should be good and adjustable.
  • 8. Für den entsprechenden Spektralbereich sollten geeignete Lichtquellen entsprechender Größe, Intensität und guter Handhabbarkeit zur Verfügung stehen.8. Suitable for the appropriate spectral range Light sources of appropriate size, intensity and good Manageability are available.

Aufgrund dieser Kriterien stieg in der letzten Zeit das Interesse an Chlorophyllderivaten (vgl. J.D. Spikes in H. Scheer, a.a.O.; R. Cubeddu et al. und E.M. Beems et al. in C.J. Gomer, a.a.O.). Diese Derivate haben eine vergleichsweise geringe Eigentoxizität, sind stark phototoxisch, haben intensive langwellige Absorptionen um 670 nm und sind relativ gut abbaubar. Sie haben aber den Nachteil, daß sie chemisch recht unbeständig sind. Dies führt weiterhin dazu, daß die Möglichkeiten einer Modifikation dieser Derivate zur Erfüllung der anderen vorgenannten Kriterien deutlich begrenzt ist (vgl. H. Scheer in D. Dolphin, The Porphyrins, Band II, Kapitel 1, Academic Press, New York, 1978; H. Scheer, The Chlorophylls, CRC Press, Boca Raton, 1991).Because of these criteria, this has increased recently Interest in chlorophyll derivatives (see J.D. Spikes in H. Scheer, op. Cit .; R. Cubeddu et al. and E.M. Beems et al. in C.J. Gomer, op. Cit.). These derivatives have one comparatively low self-toxicity, are strong phototoxic, have intense long-wave absorptions around 670 nm and are relatively easily degradable. But you have that Disadvantage that they are quite unstable chemically. this leads to furthermore that the possibilities of a modification of these derivatives to meet the other aforementioned  Criteria is clearly limited (see H. Scheer in D. Dolphin, The Porphyrins, Volume II, Chapter 1, Academic Press, New York, 1978; H. Scheer, The Chlorophylls, CRC Press, Boca Raton, 1991).

Es besteht daher ein starkes Bedürfnis an Reaktionswegen, die ein vielfältiges Modifizieren bestimmter Teile solcher Moleküle erlauben. Dabei konzentriert sich zur Zeit das Interesse auf Chlorophyllderivate, in denen der isocyclische Ring V geöffnet ist, weil diese Verbindungen vergleichsweise stabil sind. Sie wurden auch bereits klinisch getestet.There is therefore a strong need for response pathways that a diverse modification of certain parts of such Allow molecules. The focus is currently on Interest in chlorophyll derivatives in which the isocyclic Ring V is open because these connections are comparatively are stable. They have also been clinically tested.

Die bisher geprüften Verbindungen sind aber hinsichtlich der Erfüllung der vorgenannten Kriterien noch unbefriedigend.However, the connections tested so far are in terms of The above criteria were still unsatisfactory.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen Weg anzugeben, auf dem in technisch einfacher und kostengünstiger Weise eine Vielzahl verschiedener Verbindungen zugänglich ist, die einerseits die teilweise guten Eigenschaften der bekannten grünen Chlorophylle auf dem Gebiet der Tumordiagnose und -behandlung aufweisen, andererseits aber in mancher Hinsicht, z. B. in ihren IR-Absorptionseigenschaften, noch verbessert sind.The invention is therefore based on the object of a way specify on the in technically simple and inexpensive Way a variety of different connections accessible is, on the one hand, the partially good properties of known green chlorophylls in the field of Show tumor diagnosis and treatment, but on the other hand in in some respects, e.g. B. in their IR absorption properties, are still improved.

Diese Aufgabe löst die Erfindung durch modifizierte Bakteriochlorophylle der allgemeinen Formel I, II oder IIIThe invention solves this problem by modified Bacteriochlorophylls of the general formula I, II or III

worin
M ein Wasserstoff oder ein Metallatom,
R1 einen Oligooxyethylenglykolrest oder einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder eines zykloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Alkohols mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten oder eines Alkylbenzylalkohols,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -COOR4, worin R4 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wobei R2 und R3 auch gleich sein können, bedeuten.wherein
M is a hydrogen or a metal atom,
R 1 is an oligooxyethylene glycol residue or a residue of an unbranched or branched aliphatic or a cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol each having at least 3 carbon atoms or a residue of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated lipid, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxycarboxylic acid, or a nitroxide group-containing Alcohol, an alcohol with chromophoric residues or an alkylbenzyl alcohol,
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a radical of the general formula -COOR 4 , in which R 4 represents an alkyl or cycloalkyl radical each having 1 to 12 carbon atoms, and
R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl or alkoxy radical each having 1 to 12 carbon atoms,
where R 2 and R 3 can also be the same.

Die erfindungsgemäßen modifizierten Bakteriochlorophylle unterscheiden sich von den als Ausgangsverbindungen eingesetzten Bakteriochlorophyllen dadurch, daß in der Propionsäureseitenkette, die an das C-17-Kohlenstoffatom des Bakteriochlorophyllmoleküls gebunden ist, eine Umesterung stattgefunden hat. Der wesentliche Vorteil der erfindungsgemäßen modifizierten Bakteriochlorphylle liegt darin, daß die Alkoholkomponente in dieser Propionsäureestergruppe sehr unterschiedlich gewählt werden kann. Beispielsweise kann durch Einführen einer hydrophilen Alkoholkomponente die Löslichkeit des modifizierten Bakteriochlorophylls in Wasser erhöht werden. In anderen Fällen läßt sich die Fähigkeit der Moleküle der Bakteriochlorophylle zu gegenseitiger Aggregation und damit die Absorptionswellenlänge und die Sensibilisierung gegenüber Licht erhöhen. Ferner kann man durch entsprechende Wahl der Alkoholkomponente die Selektivität der modifizierten Bakteriochlorophylle zur Erkennung der Zielzellen über Kondensationen mit an anderen Komponenten, wie physiologisch wichtigen Zuckeralkoholen oder Antikörpern, verstärken. Auch die biologische Abbaubarkeit der modifizierten Bakteriochlorophylle ist über die Wahl der genannten Alkoholkomponente steuerbar.The modified bacteriochlorophylls according to the invention differ from those as starting compounds used bacteriochlorophylls in that in the Propionic acid side chain attached to the C-17 carbon atom of the Bacteriochlorophyllmolecule is bound, a transesterification has taken place. The main advantage of modified bacteriochlorophylls according to the invention in that the alcohol component in this Propionic acid ester group can be chosen very differently can. For example, by introducing a hydrophilic Alcohol component the solubility of the modified Bacteriochlorophylls can be increased in water. In other The ability of the molecules of the Bacteriochlorophylls for mutual aggregation and thus the absorption wavelength and sensitization to Increase light. You can also by appropriate choice of Alcohol component the selectivity of the modified Bacteriochlorophylls for the detection of target cells Condensation with other components, such as physiological important sugar alcohols or antibodies. Also the biodegradability of the modified Bacteriochlorophyll is about the choice of those mentioned Controllable alcohol component.

Von den erfindungsgemäßen modifizierten Bakteriochlorophyllen sind jene bevorzugt, für die in der allgemeinen Formel I, II oder III M ein Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kupfer- oder Zinnatom bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aber auch in Form der metallfreien Basen vorliegen.Of the modified bacteriochlorophylls according to the invention preferred are those for which in the general formula I, II or III M is a magnesium, zinc, nickel, copper or  Tin atom means. The compounds of the invention can but also in the form of the metal-free bases.

Wenn in den modifizierten Bakteriochlorophyllen gemäß den allgemeinen Formeln I, II oder III der Rest R1 einen Oligooxyethylenglykolrest darstellt, ist ein solcher Rest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Tetra- bis Deca­ oxyethlenglykolrest, insbesondere ein Penta­ oxyethlenglykolrest, bevorzugt.If in the modified bacteriochlorophylls according to the general formulas I, II or III the radical R 1 is an oligooxyethylene glycol radical, such a radical with 4 to 10 carbon atoms or a tetra- to deca oxyethylene glycol radical, in particular a pentaoxyethylene glycol radical, is preferred.

Falls R1 ein aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls halogenierter Alkoholrest ist, hat dieser vorzugsweise 3 bis 20, insbesondere 3 bis 12, Kohlenstoffatome.If R 1 is an aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol radical, it preferably has 3 to 20, in particular 3 to 12, carbon atoms.

Als Halogene in halogenierten Alkoholresten kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage, wobei Fluor bevorzugt ist. Letzteres hat die besondere Eigenschaft, daß es in der NMR-Spektroskopie selektiv detektieren kann.Halogens in halogenated alcohol residues are fluorine, Chlorine, bromine and iodine in question, with fluorine being preferred. The latter has the special property that it is in the Can selectively detect NMR spectroscopy.

Ferner sind solche modifizierten Bakteriochlorophylle besonders günstig, für die in der allgemeinen Formel I, II oder III, der Rest R1 einen Rest eines fluorierten Alkohols, insbesondere eine Fluorethyl oder Trifluorbutylgruppe, oder eine Sorbityl-, O-Serinyl-, Aminohexyl- oder Pentaoxyethylenglykolgruppe, bedeutet.Furthermore, such modified bacteriochlorophylls are particularly favorable for those in the general formula I, II or III, the radical R 1 is a radical of a fluorinated alcohol, in particular a fluoroethyl or trifluorobutyl group, or a sorbityl, O-serinyl, aminohexyl or pentaoxyethylene glycol group , means.

Wenn in der allgemeinen Formel I, II oder III der Rest R1 einen Alkylbenzylalkoholrest bedeutet, weist der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 5, Kohlenstoffatome auf.If the radical R 1 in the general formula I, II or III denotes an alkylbenzyl alcohol radical, the alkyl radical preferably has 1 to 10, in particular 1 to 5, carbon atoms.

Beispiele für den Fall, daß der Rest R1 einen Alkoholrest mit chromophorem Molekülanteil darstellt, sind Alkoholreste mit einer Pyren-, Eosin- oder Methylenblaustruktur. Examples of the case in which the R 1 radical is an alcohol radical with a chromophoric molecular fraction are alcohol radicals with a pyrene, eosin or methylene blue structure.

Falls in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R2 einen Rest der allgemeinen Formel -COOR4 bedeutet, enthält R4 als Alkyl- oder Cycloalkylrest vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und ist insbesondere die Methylgruppe.If in the general formula I or II the radical R 2 is a radical of the general formula -COOR 4 , R 4 preferably contains 1 to 5 carbon atoms as the alkyl or cycloalkyl radical and is in particular the methyl group.

Wenn in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R3 einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, weist dieser vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf und ist insbesondere eine Methylgruppe.If in the general formula I or II the radical R 3 represents an alkyl or alkoxy radical, this preferably has 1 to 12 carbon atoms and is in particular a methyl group.

Auch sind solche modifizierten Bakteriochlorophylle besonders wertvoll, für die in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet.Modified bacteriochlorophylls for which the radical R 3 in the general formula I or II denotes a hydroxyl group are also particularly valuable.

Die modifizierten Bakteriochlorophylle können auch in einer Strukturform vorliegen, bei der zwei oder, soweit sterisch möglich, mehr Bakteriochlorophyllreste mit einem zwei- oder mehrwertigen Alkohol verestert sind.The modified bacteriochlorophylls can also be in a Structural form, in which two or, if steric, to the extent possible more bacteriochlorophyll residues with a two or polyhydric alcohol are esterified.

Wenn in den allgemeinen Formeln I, II oder III der Rest R1 ein Polyol in Form eines Diols bedeutet, weist dieser vorzugsweise 2 bis 12, insbesondere 2 bis 6, Kohlenstoffatome auf.If the radical R 1 in the general formulas I, II or III denotes a polyol in the form of a diol, this preferably has 2 to 12, in particular 2 to 6, carbon atoms.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von modifizierten Bakteriochlorophyllen der allgemeinen Formel Ia, IIa oder IIIaThe invention also relates to a method for producing modified bacteriochlorophylls of the general formula Ia, IIa or IIIa

worin M, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch zusätzlich R1 auch eine Methyl-, Ethyl-, Ethylenglykol- oder Phytylgruppe oder einen Rest eines Diterpenalkohols darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIbwherein M, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, but additionally R 1 can also represent a methyl, ethyl, ethylene glycol or phytyl group or a residue of a diterpene alcohol, characterized in that a bacteriochlorophyll of the general formula Ib, IIb or IIIb

worin M, R1, R2 und R3 die oben für die allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa angegebene Bedeutung haben sowie V in den allgemeinen Formeln Ib und IIIb einen Ring in der Gesamtstruktur des Bakteriochlorophylls bezeichnet, in Anwesenheit einer Base sowie in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und/oder eines stöchiometrischen Überschusses eines der beiden Reaktionspartner mit mindestens einem Alkohol in Form von Phytol oder Oligooxyethylenglykol oder eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Alkohols oder in Form einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten, eines Alkylbenzylalkohols mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eines Diterpenalkohols an dem Propionsäurerest, der an das Kohlenstoffatom C-17 des Bakteriochlorophylls gebunden ist, umestert und das so modifizierte Bakteriochlorophyll aus dem Reaktionsgemisch isoliert.wherein M, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above for the general formulas Ia, IIa and IIIa and V in the general formulas Ib and IIIb denotes a ring in the overall structure of bacteriochlorophyll, in the presence of a base and in Ab - Or the presence of an inert solvent and / or a stoichiometric excess of one of the two reactants with at least one alcohol in the form of phytol or oligooxyethylene glycol or an unbranched or branched aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol or in the form of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated Lipids, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxy carboxylic acid, an alcohol containing nitroxide groups, an alcohol with chromophoric residues, an alkyl benzyl alcohol with 1 to 12 carbon atoms in the alkyl residue or a diterpene alcohol on the propionic acid residue attached to the carbon atom C-17 of the Ba kteriochlorophylls is bound, transesterified and the modified bacteriochlorophyll isolated from the reaction mixture.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren findet eine Umesterung an der C-17-Propionsäureseitenkette der Ausgangsverbindung statt. Vorzugsweise ist hierbei der Ring V in den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib und IIIb derart geschützt oder strukturiert, daß seine Enolisierung verhindert wird. Dies ist beispielsweise gegeben, wenn als Ausgangsverbindung ein Pyrobakteriochlorophyll, bei dem die Reste R2 und R3 Wasserstoffatome bedeuten, oder 132-Hydroxy­ oder 132-Alkoxybakteriochlorophylle eingesetzt werden. Selbstverständlich kommen auch andere, dem Fachmann bekannte Möglichkeiten zum Schutz des Rings V in Betracht.In the process according to the invention, a transesterification takes place on the C-17-propionic acid side chain of the starting compound. The ring V in the compounds of the general formulas Ib and IIIb is preferably protected or structured in such a way that its enolization is prevented. This is the case, for example, if a pyrobacteriochlorophyll in which the radicals R 2 and R 3 are hydrogen atoms or 13 2 -hydroxy or 13 2 -alkoxybacteriochlorophylls are used as the starting compound. Of course, other options known to those skilled in the art for protecting ring V can also be considered.

Als Ausgangsverbindungen können auch solche Bakteriochloro­ phylle verwendet werden, bei denen der Ring V geöffnet ist, wie es in der allgemeinen Formel IIb gezeigt wird. Zu den Verbindungen dieser Art zählt beispielsweise das Bakteriochlorin e6.Those bacteriochlorophylls in which the ring V is open can also be used as starting compounds, as is shown in the general formula IIb. The compounds of this type include, for example, bacteriochlorin e 6 .

Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind leicht zugänglich. Beispielsweise sind Bakterio­ chlorophyll a, 132-Hydroxybakteriochlorphyll a, Pyrobakterio­ chlorophyll a, 132-Hydroxybakteriochlorophyll a-ethylester, 132-Hydroxybakteriochlorophyll a-pentaoxyethylenester, Bakte­ riochlorophyll a-methylester und Ethylenglykol-bis-bakterio­ chlorophyll sowie Ester aus Diterpenalkoholen und Bakteriochlorophyllen bekannt und teilweise auch als Naturstoffe erhältlich. Grundsätzlich genügt es, wenn irgendein Bakteriochlorophyll zur Verfügung steht, weil alle anderen Derivate, die unter die vorstehenden allgemeinen Formeln fallen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können.The starting compounds of the process according to the invention are easily accessible. Examples are bacterio chlorophyll a, 13 2 -hydroxybacteriochlorophyll a, pyrobacterio chlorophyll a, 13 2 -hydroxybacteriochlorophyll a-ethyl ester, 13 2 -hydroxybacteriochlorophyll a-pentaoxyethylene ester, bacteria riochlorophyll a-methyl ester and ethylene glycol-bis-alkylene alcohol and bacterial glycol-bis-alkylene alcohol known and partly also available as natural substances. In principle, it is sufficient if any bacteriochlorophyll is available, because all other derivatives which fall under the general formulas above can be prepared by the process according to the invention.

Das bedeutet, daß das erfindungsgemäße Verfahren einerseits die Herstellung neuer Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln I, II und III definiert sind, erlaubt. Andererseits kann dieses Verfahren aber auch zur Herstellung bekannter Verbindungen dienen. Die vorstehenden allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa der Endstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens umfassen sowohl die neuen Stoffe der allgemeinen Formeln I, II und III als auch bekannte modifizierte Bakteriochlorophylle. Mit anderen Worten, alle diese Verbindungen, ob neu oder bekannt, können mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ineinander umgewandelt werden. Dies bedeutet einen wesentlichen Vorteil des Verfahrens, weil es eine Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffe zugänglich macht, aus denen viele Diagnose- und Arzneimittel auf dem Gebiet der Tumorbekämpfung hergestellt werden können. Wegen der Verschiedenheit der Wirkstoffe können auch die Eigenschaften dieser Mittel nach Wunsch eingestellt werden. This means that the method according to the invention on the one hand the creation of new compounds by the general Formulas I, II and III are allowed. On the other hand this method can also be used to produce known ones Serve connections. The general formulas Ia above, IIa and IIIa of the end products of the process according to the invention include both the new substances of general formulas I, II and III as well known modified Bacteriochlorophylls. In other words, all of these Connections, whether new or known, can be made using the inventive method are converted into each other. This means a major advantage of the procedure because there are a variety of different active ingredients available makes from which many diagnostic and medicinal products on the Field of tumor control can be produced. Because of the diversity of active ingredients can also Properties of these agents can be set as desired.  

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können auch die metallfreien Basen der Bakteriochlorophylle, d. h. die Bakteriophäophytine, eingesetzt werden.As starting compounds for the process according to the invention the metal-free bases of the bacteriochlorophylls, d. H. the bacteriophaeophytins.

Bei den eingesetzten metallhaltigen Bakteriochlorophyllen sind diejenigen bevorzugt, deren Metallkomplexbindung relativ stark ist und die deshalb gegen Entmetallisierung vergleichsweise stabil sind. Dies gilt beispielsweise für Bakteriochlorophylle der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb, worin M ein Magnesium-, Zink- oder Nickelatom bedeutet. Insbesondere ist es überraschend, daß die Magnesium- und Zinkkomplexe im alkalischen Medium des erfindungsgemäßen Verfahrens sehr stabil sind und nur wenig zu Zersetzungs- oder Nebenreaktionen führen.With the metal-containing bacteriochlorophylls used those whose metal complex bond is relative are preferred is strong and therefore against demetallization are comparatively stable. This applies, for example, to Bacteriochlorophylls of the general formula Ib, IIb or IIIb, in which M represents a magnesium, zinc or nickel atom. In particular, it is surprising that the magnesium and Zinc complexes in the alkaline medium of the invention Process are very stable and little to decomposition or cause side reactions.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter basischen Bedingungen durchgeführt. Als Base dienen vorzugsweise eine Hydroxylionen bildende Verbindung, eine Lewis-Base oder eine organische Base, z. B. ein bicyclisches Amin. Insbesondere sind ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und tertiäre Amine, wie Diazabicycloundecan, als Basen bevorzugt. Die Basizität des Reaktionsgemisches entspricht einem pH-Wert von mindestens 8.The inventive method is under basic Conditions carried out. A is preferably used as the base Hydroxyl ion-forming compound, a Lewis base or organic base, e.g. B. a bicyclic amine. Especially are an alkali metal hydroxide, such as sodium or Potassium hydroxide, and tertiary amines such as diazabicycloundecane, preferred as bases. The basicity of the reaction mixture corresponds to a pH of at least 8.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Falls ein Lösungsmittel benutzt wird, liegt es vorzugsweise in Form eines Stöchiometrischen Überschusses der Alkoholkomponente vor. Dies kann z. B. bei Methanol, Ethanol und 4,4,4- Trifluorbutan-1-ol erfolgreich angewandt werden.The method according to the invention can be present or absent of a solvent. If one Solvent is used, it is preferably in the form a stoichiometric excess of the alcohol component in front. This can e.g. B. with methanol, ethanol and 4,4,4- Trifluorbutan-1-ol can be successfully applied.

Ein bevorzugtes Beispiel für ein gesondertes Lösungsmittel ist Dioxan. A preferred example of a separate solvent is dioxane.  

Die Umesterungstemperatur liegt normalerweise bei Raumtemperatur, kann aber im Einzelfall auch darunter oder darüber liegen.The transesterification temperature is usually around Room temperature, but can also be below or in individual cases lie above.

Die Umesterungszeit beträgt im allgemeinen wenige Minuten bis etwa eine Stunde.The transesterification time is generally from a few minutes to about an hour.

Da beim erfindungsgemäßen Verfahren die Bakteriochlorophylle oder modifizierten Bakteriochlorophylle praktisch beliebig ineinander umgewandelt werden können, also jede dieser Verbindungen Ausgangsstoff oder Endstoff sein kann, decken sich die Definitionen der Reste in den allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa einerseits sowie in den allgemeinen Formeln Ib, IIb und IIIb andererseits. Es ist selbstverständlich, daß für jede Einzelreaktion diese Deckung nicht besteht.Since in the method according to the invention the bacteriochlorophylls or modified bacteriochlorophylls practically any can be converted into each other, so each of these Compounds can be starting material or end substance, cover the definitions of the residues in the general formulas Ia, IIa and IIIa on the one hand and in the general formulas Ib, IIb and IIIb on the other hand. It goes without saying that this coverage does not exist for each individual reaction.

Im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und dem erfindungsgemäßen Verfahren sind für die jeweiligen Stoffe zur Vereinfachung nur die normalen Strukturformeln angegeben. Offensichtlich exisitieren diese Stoffe aber in Form von verschiedenen Stereoisomeren und liegen normalerweise jeweils als Epimerengemisch vor. Dieses kann chromatographisch, z. B. auf Kieselgel, aufgetrennt werden. Deshalb umfaßt die Erfindung sowohl die Epimerengemische als auch die einzelnen Epimeren.In connection with the compounds according to the invention and the method according to the invention are for the respective To simplify matters, only the normal structural formulas specified. Obviously, these substances exist in Form of different stereoisomers and lie usually as a mixture of epimers. This can chromatographic, e.g. B. on silica gel. Therefore, the invention encompasses both the epimer mixtures and also the individual epimers.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen modifizierten Bakteriochlorophylle haben gegenüber den bisher in der Tumordiagnostik und -therapie eingesetzten Verbindungen den Vorteil, daß sie die eingangs genannten Kriterien 1 bis 7 weitestgehend erfüllen. Darüber hinaus sind sie dadurch besonders wertvoll, daß sie, beispielsweise im Vergleich mit den Chlorophyllderivaten, eine Absorption aufweisen, die weit im langwelligen Bereich liegt (bis ca. 800 nm). Durch das erfindungsgemäße Verfahren sind die modifizierten Bakteriochlorophylle sehr leicht und kostengünstig zugänglich und können mit sehr unterschiedlichen Alkoholkomponenten dargestellt werden.Those obtained by the process according to the invention modified bacteriochlorophylls have compared to the previously used in tumor diagnostics and therapy Connections have the advantage that they are the ones mentioned As far as possible meet criteria 1 to 7. Beyond that they are particularly valuable in that, for example, in Comparison with the chlorophyll derivatives, an absorption have, which is far in the long-wave range (to approx. 800 nm). By the method according to the invention modified bacteriochlorophylls very easily and  inexpensively accessible and can with very different alcohol components are shown.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Estergruppe einen fluorierten Alkoholrest enthält, eignen sich besonders gut für die Kernspindiagnostik. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit nitroxidgruppenhaltigen Alkoholresten eignen sich sehr für die Elektronenspindiagnostik.The compounds according to the invention, the ester group of which contains fluorinated alcohol, are particularly suitable for nuclear spin diagnostics. The invention Compounds with alcohol residues containing nitroxide groups are suitable very much for electron spin diagnostics.

Die erfindungsgemäß hergestellten modifizierten Bakteriochlorophylle sind medizinische Wirkstoffe und werden zur Herstellung von Mitteln zur Diagnose oder Behandlung von Tumoren verwendet. Dabei werden diese Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfsstoffen kombiniert, um ein Diagnose- oder Arzneimittel zu erhalten, das auf verschiedene Erfordernisse, wie die Art der Verabreichung beim Patienten, abgestimmt ist.The modified according to the invention Bacteriochlorophylls are medicinal substances and are for the production of agents for the diagnosis or treatment of Tumors used. These connections are in usually combined with auxiliary materials to make a diagnostic or get medicines that work on different Requirements, such as the mode of administration to the patient, is coordinated.

Nachfolgend werden spezielle Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte modifizierte Bakteriochlorophylle angegeben. Von den in der Tabelle aufgeführten Verbindungen I bis XII sind die Verbindungen I, II, III, IV, XI und XII bekannte Stoffe. Die Verbindungen I, II und III werden häufig als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren benutzt, jedoch können sie auch aus anderen modifizierten Bakteriochlorophyllen erfindungsgemäß hergestellt werden.Below are specific examples of the invention prepared modified bacteriochlorophylls specified. Of the compounds I to XII listed in the table the compounds I, II, III, IV, XI and XII known substances. The compounds I, II and III are often called Raw materials used for the process according to the invention, however, they can also be modified from others Bacteriochlorophylls can be produced according to the invention.

Die Verbindungen I bis XII fallen unter die allgemeine Formel I. Die nach der Tabelle angegebenen Verbindungen XIII und XIV fallen unter die allgemeinen Formel IIIa bzw. IIa. The compounds I to XII fall under the general Formula I. The compounds XIII indicated in the table and XIV fall under the general formula IIIa and IIa.  

Tabelle table

(XIII) 131a-Oxa-132-oxobakteriochlorophyll a-fluorethylester(XIII) 13 1 a-oxa-13 2 -oxobacteriochlorophyll a-fluoroethyl ester

(XIV) Bakteriochlorin-e₆-tris-fluorethylester(XIV) bacteriochlorin-e₆-tris-fluoroethyl ester

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

Beispiel 1Example 1 Herstellung von 132-Hydroxybakteriochlorophyllid a-ethyl­ ester (IV)Preparation of 13 2 -hydroxybacteriochlorophyllid a-ethyl ester (IV)

30 mg der in der obigen Tabelle angegebenen Verbindung II werden unter Argon in 30 ml 2prozentiger ethanolischer Natriumhydroxidlösung gelöst und 15 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Gemisch aus Diethylether und Wasser behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen, mit Natriumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält die Verbindung IV in einer Ausbeute von 80 bis 90% der Theorie. Die Struktur der Verbindung wird durch NMR und Massenspektroskopie nachgewiesen.30 mg of compound II given in the table above are ethanolic under argon in 30 ml of 2 percent Sodium hydroxide solution dissolved and stirred for 15 minutes. The The reaction mixture is then mixed with a mixture of diethyl ether and treated water. The organic phase is separated off, washed neutral, dried with sodium chloride and under freed from the solvent under reduced pressure. You get that Compound IV in a yield of 80 to 90% of theory. The structure of the compound is determined by NMR and Mass spectroscopy demonstrated.

Beispiel 2Example 2 Herstellung der Verbindung VPreparation of compound V

In einem Zweihalskolben mit Trockenrohr werden 30 mg der festen Verbindung II unter Argon mit einer wasser- und sauerstofffreien Lösung von 0,5 g Diazabicycloundekan in 2 ml 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol versetzt und 1 h bei 65°C gerührt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie im Beispiel 1. Die Verbindung V wird mit einer Ausbeute von 40% der Theorie erhalten. Ihre Struktur wird durch NMR und Massenspektroskopie nachgewiesen. In a two-necked flask with a drying tube, 30 mg of solid compound II under argon with a water and oxygen-free solution of 0.5 g diazabicycloundekan in 2 ml 4,4,4-trifluorobutan-1-ol were added and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 h. The reaction mixture is worked up as in Example 1. Compound V is obtained in a yield of 40% of theory. Their structure is determined by NMR and Mass spectroscopy demonstrated.  

Beispiel 3Example 3 Herstellung der Verbindung XPreparation of compound X

Gemäß Beispiel 1 wird die Verbindung X hergestellt, wobei als Alkohol Pentaoxyethylenglykol und als Lösungsmittel Dioxan eingesetzt werden.According to Example 1, the compound X is prepared, where as Alcohol pentaoxyethylene glycol and dioxane as solvent be used.

Beispiel 4Example 4 Herstellung der Verbindung XIIPreparation of compound XII

Gemäß Beispiel 1 wird die Verbindung XII hergestellt, wobei als Ausgangsstoff die Verbindung I und als Alkoholkomponente Methanol eingesetzt werden. Die Reaktionszeit beträgt nur 2 min.According to Example 1, compound XII is prepared, where as starting material compound I and as alcohol component Methanol can be used. The response time is only 2 min.

Beispiel 5Example 5 Herstellung der Verbindung XIIIPreparation of compound XIII

Gemäß Beispiel 4, wobei aber 2-Fluorethanol als Alkoholkomponente dient, wird die Verbindung XIII hergestellt. Die Reaktionszeit beträgt 1 h. Die Verbindung XIII wird mit einer Ausbeute von 20% erhalten.According to Example 4, but using 2-fluoroethanol as Serves alcohol component, the compound XIII manufactured. The reaction time is 1 hour. The connection XIII is obtained with a yield of 20%.

Claims (13)

1. Modifizierte Bakteriochlorophylle der allgemeinen Formeln I, II oder III worin
M ein Wasserstoff- oder ein Metallatom,
R1 einen Oligooxyethylenglykolrest oder einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder eines cycloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Alkohols mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten oder eines Alkylbenzylalkohols,
R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -COOR4, worin R4 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wobei R2 und R3 auch gleich sein können, bedeuten.1. Modified bacteriochlorophylls of the general formulas I, II or III wherein
M is a hydrogen or a metal atom,
R 1 is an oligooxyethylene glycol residue or a residue of an unbranched or branched aliphatic or a cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol each having at least 3 carbon atoms or a residue of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated lipid, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxycarboxylic acid, or a nitroxide group-containing Alcohol, an alcohol with chromophoric residues or an alkylbenzyl alcohol,
R 2 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a radical of the general formula -COOR 4 , in which R 4 represents an alkyl or cycloalkyl radical each having 1 to 12 carbon atoms, and
R 3 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl or alkoxy radical each having 1 to 12 carbon atoms,
where R 2 and R 3 can also be the same. 2. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I, II oder III M als Metallatom ein Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kupfer- oder Zinnatom bedeutet.2. Modified bacteriochlorophylls according to claim 1, characterized in that in the general formula I, II or III M as a metal atom a magnesium, zinc, Nickel, copper or tin atom means. 3. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I, II oder III der Rest R1 eine Fluorethyl-, Trifluorbutyl-, Sorbityl-, O-Serinyl-, Aminohexyl- oder Pentaoxyethylenglykolylgruppe bedeutet.3. Modified bacteriochlorophylls according to claim 1 or 2, characterized in that in the general formula I, II or III the radical R 1 is a fluoroethyl, trifluorobutyl, sorbityl, O-serinyl, aminohexyl or pentaoxyethylene glycolyl group. 4. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R2 die Gruppe -COOCH3 bedeutet. 4. Modified bacteriochlorophylls according to one of claims 1 to 3, characterized in that in the general formula I or II the radical R 2 is the group -COOCH 3 . 5. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet.5. Modified bacteriochlorophylls according to one of claims 1 to 4, characterized in that in the general formula I or II the radical R 3 is a hydroxyl group. 6. Verfahren zur Herstellung von modifizierten Bakteriochlorophyllen der allgemeinen Formel Ia, IIa oder IIIa worin M, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch zusätzlich R1 auch eine Methyl-, Ethyl-, Ethylenglykol- oder Phytylgruppe oder einen Rest eines Diterpenalkohols darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb worin M, R1, R2 und R3 die oben für die allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa angegebene Bedeutung haben sowie V in den allgemeinen Formeln Ib und IIIb einen Ring in der Gesamtstruktur des Bakteriochlorophylls bezeichnet, in Anwesenheit einer Base sowie in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und/oder eines stöchiometrischen Überschusses eines der beiden Reaktionspartner mit mindestens einem Alkohol in Form von Phytol oder Oligooxyethylenglykol oder eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Alkohols oder in Form einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten, eines Alkylbenzylalkohols mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eines Diterpenalkohols an dem Propionsäurerest, der an das Kohlenstoffatom C-17 des Bakteriochlorophylls gebunden ist, umestert und das so modifizierte Bakteriochlorophyll aus dem Reaktionsgemisch isoliert.6. Process for the preparation of modified bacteriochlorophylls of the general formula Ia, IIa or IIIa wherein M, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, but additionally R 1 can also represent a methyl, ethyl, ethylene glycol or phytyl group or a residue of a diterpene alcohol, characterized in that a bacteriochlorophyll of the general formula Ib, IIb or IIIb wherein M, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above for the general formulas Ia, IIa and IIIa and V in the general formulas Ib and IIIb denotes a ring in the overall structure of bacteriochlorophyll, in the presence of a base and in Ab - Or the presence of an inert solvent and / or a stoichiometric excess of one of the two reactants with at least one alcohol in the form of phytol or oligooxyethylene glycol or an unbranched or branched aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol or in the form of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated Lipids, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxy carboxylic acid, an alcohol containing nitroxide groups, an alcohol with chromophoric residues, an alkyl benzyl alcohol with 1 to 12 carbon atoms in the alkyl residue or a diterpene alcohol on the propionic acid residue attached to the carbon atom C-17 of the Ba kteriochlorophylls is bound, transesterified and the modified bacteriochlorophyll isolated from the reaction mixture. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb eingesetzt wird, worin M als Metallatom ein Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kupfer- oder Zinnatom bedeutet.7. The method according to claim 6, characterized in that as a starting compound a bacteriochlorophyll which general formula Ib, IIb or IIIb is used, where M as a metal atom is a magnesium, zinc, nickel, Means copper or tin atom. 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb eingesetzt wird, worin R1 eine Fluorethyl-, Trifluorbutyl-, Sorbityl-, O- Serinyl-, Aminohexyl- oder Pentaoxyethylenglykolylgruppe bedeutet. 8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that a bacteriochlorophyll of the general formula Ib, IIb or IIIb is used as the starting compound, wherein R 1 is a fluoroethyl, trifluorobutyl, sorbityl, O-serinyl, aminohexyl or pentaoxyethylene glycolyl group means. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib oder IIb eingesetzt wird, worin R2 die Gruppe -COOCH3 bedeutet.9. The method according to any one of claims 6 to 8, characterized in that a bacteriochlorophyll of the general formula Ib or IIb is used as the starting compound, wherein R 2 is the group -COOCH 3 . 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib oder IIb eingesetzt wird, worin R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet.10. The method according to any one of claims 6 to 9, characterized in that a bacteriochlorophyll of the general formula Ib or IIb is used as the starting compound, wherein R 3 is a hydroxyl group. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der als Reaktionspartner eingesetzte Alkohol, Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, 2-Fluorethanol, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Sorbit, Serin, Aminohexanol oder Pentaoxyethylenglykol ist.11. The method according to any one of claims 6 to 10, characterized characterized in that the one used as reaction partner Alcohol, methanol, ethanol, ethylene glycol, 2-fluoroethanol, 4,4,4-trifluorobutan-1-ol, sorbitol, serine, aminohexanol or pentaoxyethylene glycol. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Base eine Hydroxylionen bildende Verbindung, eine Lewis-Base oder eine organische Base eingesetzt wird.12. The method according to any one of claims 6 to 11, characterized characterized in that a hydroxyl ion-forming base Compound, a Lewis base or an organic base is used. 13. Verwendung der modifizierten Bakteriochlorophylle gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und der gemäß nach einem der Ansprüche 6 bis 12 erhaltenen modifizierten Bakteriochlorophylle zur Herstellung von Mitteln für die Diagnose oder Behandlung von Tumoren.13. Use of the modified bacteriochlorophylls according to one of claims 1 to 5 and according to one of the Claims 6 to 12 obtained modified Bacteriochlorophylls for the production of agents for the Diagnosis or treatment of tumors.
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