JP2005162670A

JP2005162670A - Method for producing cephem agent

Info

Publication number: JP2005162670A
Application number: JP2003404067A
Authority: JP
Inventors: Hideaki Watabe; 秀昭渡部; Teruo Sakata; 輝雄阪田
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2003-12-03
Filing date: 2003-12-03
Publication date: 2005-06-23
Anticipated expiration: 2023-12-03
Also published as: JP4535366B2

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for industrially advantageously producing a cephem compound. <P>SOLUTION: The method for producing the cephem compound of formula(I) comprises treating a compound of formula(II) with an acid in a solvent such as dimethyl sulfoxide. In these formulas(I) and (II), R<SP>1</SP>is a (substituted) lower alkyl; R<SP>2</SP>is a (substituted) lower alkyl; R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>are each a lower alkyl; X<SP>1</SP>is H or a carboxy-protecting group; X<SP>2</SP>is an amino-protecting group; X<SP>3</SP>is an amino-protecting group; n is an integer of 1-5; Y<SP>1</SP>is a counterion; and a wavy line denotes cis, trans, or a mixture thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、種々の感受性細菌に対して幅広い抗菌スペクトルを示す広域セフェム化合物の製法およびその中間体に関する。 The present invention relates to a method for producing a broad cephem compound exhibiting a broad antibacterial spectrum against various susceptible bacteria, and an intermediate thereof.

グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌力を有するいわゆる広域セフェム化合物として、近年、セフェム骨格の７位がアミノチアジアゾールで、３位が環状タイプの４級アンモニウムメチル基である化合物が注目されている。
例えば、セフェム化合物の３位にイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジニウムメチル基を導入したセフェム化合物が知られている(特許文献１参照)。当該文献には、該セフェム化合物の製法として、主に、原料に３位側鎖の閉環体であるイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジン誘導体を使用するルート（以下、閉環体ルートという）が記載されている（例：実施例６−２）。しかし、当該ルートではレジオアイソマーが副生するので、これを除去するためにカラム精製が必須となり、工業的製法として好ましくない。
一方、該イミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジン誘導体の開環体を３位側鎖部分として導入した後に、閉環・脱保護反応により目的化合物を得るルート（以下、開環体ルートという）も記載されている。しかし、当該方法で具体的に合成しているのは、７位側鎖上のオキシム部分が−ＣＨ₂Ｆで置換されている化合物のみである（実施例３１〜３３）。また閉環・脱保護反応に使用している溶媒は酢酸である。３位側鎖部分を導入するための求核反応の溶媒としてはジメチルアセトアミドが使用されている。
さらに同系統のセフェム化合物の硫酸塩結晶およびその製法が公知である（特許文献２参照）。当該文献の製法は、閉環体ルートであり、脱保護の溶媒として蟻酸を使用している。
国際公開第００/３２６０６号国際公開第０２/０８８１４７号 As so-called broad-area cephem compounds having strong antibacterial activity against gram-positive and gram-negative bacteria, in recent years, compounds in which the 7-position of the cephem skeleton is aminothiadiazole and the 3-position is a cyclic type quaternary ammonium methyl group have attracted attention. ing.
For example, a cephem compound in which an imidazolo [4,5-b] pyridinium methyl group is introduced at the 3-position of the cephem compound is known (see Patent Document 1). In this document, as a method for producing the cephem compound, there is mainly described a route using an imidazolo [4,5-b] pyridine derivative which is a closed ring of the 3-position side chain as a raw material (hereinafter referred to as a closed ring route). (Example: Example 6-2). However, since regioisomers are by-produced in the route, column purification is essential to remove them, which is not preferable as an industrial production method.
On the other hand, a route for obtaining a target compound by ring-closing / deprotection reaction after introducing the ring-opened product of the imidazolo [4,5-b] pyridine derivative as a 3-position side chain portion (hereinafter referred to as a ring-opened product route) is also described. Has been. However, what is specifically synthesized by this method is only a compound in which the oxime moiety on the 7-position side chain is substituted with —CH ₂ F (Examples 31 to 33). The solvent used for the ring closure / deprotection reaction is acetic acid. Dimethylacetamide is used as the solvent for the nucleophilic reaction for introducing the 3-position side chain moiety.
Furthermore, sulfate crystals of cephem compounds of the same system and their production methods are known (see Patent Document 2). The production method of this document is a closed ring route, and formic acid is used as a solvent for deprotection.
International Publication No. 00/32606 International Publication No. 02/088147

３位にイミダゾロ［４,５―ｂ］ピリジニウムメチル基を導入したセフェム化合物について、工業的に有利な製法の開発が要望されている。 There is a demand for the development of an industrially advantageous production method for cephem compounds in which an imidazolo [4,5-b] pyridiniummethyl group is introduced at the 3-position.

そこで発明者らは、同セフェム化合物の開環体ルートによる製法について検討した結果、閉環・脱保護反応において溶媒に酢酸等を使用すると、副生物として７位オキシム部分における異性体（アンチ体）が多量に生成することが判明した。また開環体ルートでは、原料であるピリジン誘導体が強塩基性の化合物であるため、３位求核反応の際に副生物として△２体が発生する恐れがあることも判明した。
しかし上記の問題点は、反応溶媒の種類等を検討することにより解決できた。また、開環体ルートの別法として、３位の閉環・脱保護反応の後、７位側鎖を形成する製法も見出した。本発明の好ましい態様を以下に示す。 Thus, as a result of examining the production method of the cephem compound by the ring-opening route, the inventors have found that when acetic acid or the like is used as a solvent in the ring-closing / deprotection reaction, an isomer (anti-isomer) in the 7-position oxime moiety is obtained as a by-product. It was found that a large amount was produced. In the ring-opening route, it was also found that since the pyridine derivative as a raw material is a strongly basic compound, a Δ2 form may be generated as a by-product during the 3-position nucleophilic reaction.
However, the above problems could be solved by examining the type of reaction solvent. In addition, as an alternative to the ring-opening route, we have also found a production method in which the 7-position side chain is formed after the 3-position ring closure / deprotection reaction. Preferred embodiments of the present invention are shown below.

（１）式：

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；Ｙ¹は対イオン；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）を、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種またはそれ以上の溶媒中、酸で処理することを特徴とする、
式：

（式中、各記号は前記と同意義）
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。 (1) Formula:

Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl; R ² is optionally substituted lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; X ³ is an amino protecting group; n is an integer of 1 to 5; Y ¹ is a counter ion; the wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof)
A compound (II) represented by formula (II) is treated with an acid in one or more solvents selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide and acetonitrile,
formula:

(Wherein each symbol is as defined above)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

（２）Ｒ¹がエチル；Ｒ²がメチル；Ｒ³およびＲ⁴がメチル；および／またはｎが３である、上記１記載の製造方法。
（３）Ｘ¹が水素またはベンズヒドリル；Ｘ²がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ³がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ¹がハロゲンである、上記１または２記載の製造方法。
（４）溶媒がジメチルスルホキシドである、上記１〜３のいずれかに記載の製造方法。
（５）式：

（式中、Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ²は脱離基；Ｒ⁵は水素またはアミノ保護基）
で示される化合物（V）を出発原料に用いて、以下の工程：
（Ａ工程）
式：

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程、および
（Ｂ工程）
式：

（式中、Ｒ²は低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程（但し、ＡおよびＢ工程の操作順は制限されない）
を含むことを特徴とする、
式：

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ²は低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；Ｙ¹は対イオン；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）の製造方法（但し、Ｒ¹が−ＣＨ₂Ｆ；Ｒ²がメチル；Ｒ³およびＲ⁴がメチル；Ｘ¹がカルボキシ保護基；Ｘ²がアミノ保護基；Ｘ³がアミノ保護基；Ｙ¹がＩである場合を除く）。 (2) The production method according to 1 above, wherein R ¹ is ethyl; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; and / or n is 3.
(3) The production method according to 1 or 2 above, wherein X ¹ is hydrogen or benzhydryl; X ² is t-butoxycarbonyl or p-methoxybenzyl; X ³ is t-butoxycarbonyl; and / or Y ¹ is halogen.
(4) The manufacturing method in any one of said 1-3 whose solvent is dimethyl sulfoxide.
(5) Formula:

Wherein X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; Y ² is a leaving group; R ⁵ is hydrogen or an amino protecting group.
Using the compound (V) represented by the following starting material, the following steps:
(Process A)
formula:

(Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl)
A step of forming a 7-position side chain using the compound (VI) represented by formula (I) or a reactive derivative thereof, and (step B)
formula:

Wherein R ² is lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ² is an amino protecting group; X ³ is an amino protecting group; n is an integer of 1 to 5; Or a mixture of them)
Step of forming a 3-position side chain using the compound (VII) represented by the above (however, the operation order of the steps A and B is not limited)
Including,
formula:

Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl; R ² is lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ¹ is hydrogen or carboxy protecting group; X ² is amino protecting group X ³ is an amino protecting group; Y ¹ is a counter ion; n is an integer of 1 to 5; the wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof)
(Wherein R ¹ is —CH ₂ F; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; X ¹ is a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; X ³ Is an amino protecting group; except when Y ¹ is I).

（６）式：

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル；Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ²は脱離基）で示される化合物（III）と、
式：

（式中、Ｒ²は低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）とを、ジメチルアセトアミド中で反応させることを特徴とする、
式：

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ²は低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；Ｙ¹は対イオン；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（II）の製造方法（但し、Ｒ¹が−ＣＨ₂Ｆ；Ｒ²がメチル；Ｒ³およびＲ⁴がメチル；Ｘ¹がカルボキシ保護基；Ｘ²がアミノ保護基；Ｘ³がアミノ保護基；かつＹ¹がＩである場合を除く）。
（７）式：

（式中、Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｙ²は脱離基；Ｒ⁵は水素またはアミノ保護基）
で示される化合物（V）に、
式：

（式中、Ｒ²は低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物（VII）を反応させて、
式：

（式中、各記号は前記と同意義）
で示される化合物（IV）を得た後、式：

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、上記５記載の化合物（II）の製造方法。 (6) Formula:

(Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl; X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; Y ² is a leaving group);
formula:

Wherein R ² is lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ² is an amino protecting group; X ³ is an amino protecting group; n is an integer of 1 to 5; Or a mixture of them)
A compound (VII) represented by formula (II) is reacted in dimethylacetamide,
formula:

Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl; R ² is lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ¹ is hydrogen or carboxy protecting group; X ² is amino protecting group X ³ is an amino protecting group; Y ¹ is a counter ion; n is an integer of 1 to 5; the wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof)
(Wherein R ¹ is —CH ₂ F; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; X ¹ is a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; X ³ Is an amino protecting group; and Y ¹ is I).
(7) Formula:

Wherein X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; Y ² is a leaving group; R ⁵ is hydrogen or an amino protecting group.
In the compound (V) represented by
formula:

Wherein R ² is lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ² is an amino protecting group; X ³ is an amino protecting group; n is an integer of 1 to 5; Or a mixture of them)
Is reacted with the compound (VII) represented by
formula:

(Wherein each symbol is as defined above)
After obtaining the compound (IV) represented by the formula:

(Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl)
6. The process for producing compound (II) according to 5 above, wherein the compound (VI) represented by the formula (I) or a reactive derivative thereof is reacted.

（８）Ｒ¹がエチル；Ｒ²がメチル；および／またはＲ³およびＲ⁴がメチルである、上記５〜７のいずれかに記載の製造方法。
（９）Ｘ¹が水素またはベンズヒドリル；Ｘ²がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ³がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ¹がハロゲンである、上記５〜８のいずれかに記載の製造方法。
（１０）上記５〜９のいずれかに記載の製造方法により化合物（II）を得た後、酸で処理することを特徴とする、上記１〜４のいずれかに記載の化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１１）式：

（式中、Ｒ¹はエチル；Ｒ²はメチル；Ｒ³およびＲ⁴はメチル；Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；ｎは３；Ｙ¹は対イオン）で示される化合物。
（１２）式：

（式中、Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；Ｙ¹は対イオン；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物。
（１３）Ｒ²がメチル；Ｒ³およびＲ⁴がメチル；Ｘ¹が水素またはカルボキシ保護基；Ｘ²がアミノ保護基；Ｘ³がアミノ保護基；ｎが３；Ｙ¹がハロゲンである、上記１２記載の化合物。
（１４）式：

（式中、Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル；Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ独立して低級アルキル；Ｘ¹は水素またはカルボキシ保護基；Ｘ²はアミノ保護基；Ｘ³はアミノ保護基；ｎは１〜５の整数；Ｙ¹は対イオン；波線はシス、トランスまたはその混合物を表わす）
で示される化合物を酸で処理することにより
式：

（式中、Ｒ²は置換されていてもよい低級アルキル；ｎは１〜５の整数）
で示される化合物（VIII）またはその製薬上許容される塩を得た後、これに式：

（式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル）
で示される化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させることを特徴とする、
式：

（式中、各基は前記と同意義）
で示される化合物（I）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の製造方法。
（１５）Ｒ¹がエチル；Ｒ²がメチル；Ｒ³およびＲ⁴がメチル；および／またはｎが３である、上記１４記載の製造方法。
（１６）Ｘ¹が水素またはベンズヒドリル；Ｘ²がｔ−ブトキシカルボニルまたはｐ−メトキシベンジル；Ｘ³がｔ−ブトキシカルボニル；および／またはＹ¹がハロゲンである、上記１４または１５記載の製造方法。 (8) The production method according to any one of 5 to 7 above, wherein R ¹ is ethyl; R ² is methyl; and / or R ³ and R ⁴ are methyl.
(9) Any one of 5 to 8 above, wherein X ¹ is hydrogen or benzhydryl; X ² is t-butoxycarbonyl or p-methoxybenzyl; X ³ is t-butoxycarbonyl; and / or Y ¹ is halogen. Manufacturing method.
(10) The compound (I) according to any one of 1 to 4 above, wherein the compound (II) is obtained by the production method according to any one of 5 to 9 and then treated with an acid. A method for producing the pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(11) Formula:

(Wherein R ¹ is ethyl; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; X ³ is an amino protecting group; n is 3; Y ¹ is a compound represented by a counter ion).
(12) Formula:

Wherein R ² is optionally substituted lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ¹ is hydrogen or carboxy protecting group; X ² is amino protecting group; X ³ is amino protecting A group; n is an integer of 1 to 5; Y ¹ is a counter ion; a wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof)
A compound represented by
(13) R ² is methyl; R ³ and R ⁴ is methyl; X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; is X ³ amino protecting group; is n 3; Y ¹ is halogen, 13. The compound according to 12 above.
(14) Formula:

Wherein R ² is optionally substituted lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ¹ is hydrogen or carboxy protecting group; X ² is amino protecting group; X ³ is amino protecting A group; n is an integer of 1 to 5; Y ¹ is a counter ion; a wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof)
By treating the compound of formula with an acid:

(Wherein R ² is optionally substituted lower alkyl; n is an integer of 1 to 5)
After obtaining compound (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula:

(Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl)
Wherein the compound (VI) or a reactive derivative thereof is reacted,
formula:

(Wherein each group is as defined above)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(15) The process according to the above 14, wherein R ¹ is ethyl; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; and / or n is 3.
(16) The production method according to the above 14 or 15, wherein X ¹ is hydrogen or benzhydryl; X ² is t-butoxycarbonyl or p-methoxybenzyl; X ³ is t-butoxycarbonyl; and / or Y ¹ is halogen.

本発明製法により、セフェム化合物を工業的に有利に製造できる。好ましくは、カラム精製等が不要になる。また反応溶媒の選択により副反応を制御できる。 The cephem compound can be industrially advantageously produced by the production method of the present invention. Preferably, column purification or the like is not necessary. The side reaction can be controlled by selecting the reaction solvent.

本発明についてさらに詳細に説明する。各用語は、特に断らない限り、単独または併用のいずれの場合も以下の通り意味する。
低級アルキルは、直鎖又は分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、第３級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が例示されるが、好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルである。
低級アルキルが置換されている場合、該置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノまたはジ低級アルキルアミノ（例：メチルアミノ）、カルバモイル、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル）、カルバモイルオキシ、スルファモイル、低級アルコキシカルボニル（例：メトキシカルボニル）、低級アルキルチオ（例：メチルチオ）、フェニルなどが例示される。該置換基がヒドロキシ、カルボキシ、アミノ等の官能基である場合、これらの基は適宜、各保護基で保護されていてもよい。
Ｒ¹は好ましくは、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）等で置換されていてもよい低級アルキル（例：ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＦ₃）であり、好ましくはＣＨ₂ＣＨ₃である。
Ｒ²は好ましくは、メチルである。
Ｒ³およびＲ⁴は好ましくは、メチルである。
カルボキシ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキル、ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチル、置換シリル等が用いられる。
該置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルとしては、例えばメチル、エチル、イソプロピル、第３級ブチル等が用いられ、それらは例えば、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル（例：メチルスルホニル等）、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、等）、アセチル、ニトロベンゾイル、ベンゼンスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル（例：メチルスルフィニル等）、シアノ等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、ベンジルオキシメチル、２ーメチルスルホニルエチル、２,２,２−トリクロロエチル、アセチルメチル、p−ニトロベンゾイルメチル、p−メシルベンゾイルメチル、ベンゼンスルホニルメチル等が用いられる。
Ｃ２〜Ｃ６アルケニルとしてはビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル等が用いられる。
Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルＣ１〜Ｃ６アルキルとしてはシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が用いられる。
Ｃ６〜Ｃ１０アリールとしては、フェニル、ナフチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ等）等で置換されていてもよく、そのような基としては例えば、p−ニトロフェニル、p−クロロフェニル等が用いられる。
置換されていてもよいＣ７〜Ｃ１２アラルキルとしてはたとえば、ベンジル、ナフチルメチル等が用いられ、それらは例えば、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（例、メトキシ等）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（例、メチル等）、ヒドロキシ等で置換されていてもよく、そのような基として例えば、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、３,５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル等が用いられる。
ジＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしては、ベンズヒドリル（ＢＨ）等が、トリＣ６〜Ｃ１０アリールメチルとしてはトリチル等が、また置換シリルとしてはトリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等が用いられる。
Ｘ¹がカルボキシ保護基である場合、好ましくは、ベンズヒドリル（ＢＨ）である。
アミノ保護基としては、当該分野で公知の保護基が適宜使用され、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル（例：ホルミル、アセチル等）、Ｃ３〜Ｃ５アルケノイル（例：アクリロイル、クロトノイル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル（例：ベンゾイル、ナフトイル、p−トルオイル、p−ヒドロキシベンゾイル等）、複素環カルボニル基（該複素環の例：４−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、４−オキサゾリル、３−ピリジル等）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル（例：メタンスルホニル、エタンスルホニル等）、Ｃ６〜Ｃ１０アリールスルホニル（例：ベンゼンスルホニル、ナフタレンスルホニル、p−トルエンスルホニル等）、置換オキシカルボニル（例：メトキシメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、p−メチルフエノキシカルボニル、p−メトキシフエノキシカルボニル、p−クロロフエノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メチルベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２−プロペニルオキシカルボニル等）、置換アラルキル（例：ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ））、置換シリル（例：トリメチルシリル、第３級ブチルジメチルシリル等）等が用いられる。
Ｘ²および／またはＸ³がアミノ保護基である場合、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。
Ｒ⁵がアミノ保護基である場合、好ましくはトリメチルシリルである。
ｎは好ましくは、１〜３の整数、より好ましくは１である。
Ｙ¹は、４級アンモニウムと塩を形成し得る対イオンであるが、好ましくはハロゲン（例：Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたはその混合物）であり、より好ましくはＩである。
波線は、シス、トランスまたはその混合物を表わす。
Ｙ²で示される脱離基としては、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等）、カルバモイルオキシ、置換カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、N,N-ジメチルカルバモイルオキシ）、アシルオキシ（例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ピバロイルオキシ）等が用いられるが、好ましくは、アセトキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｉ）である。
塩としては、無機塩基、アンモニア、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、ハロゲンイオン等により形成される塩又は分子内塩が例示される。該無機塩基としては、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ等）、アルカリ土類金属（Ｍｇ等）、有機塩基としては、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン等が例示される。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が例示される。有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等が例示される。塩基性アミノ酸としては、リジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン等が例示される。塩として好ましくは、無機酸塩であり、特に硫酸塩（例：１硫酸塩）である。
溶媒和物としては、水和物、アルコール和物などが例示されるが、好ましくは水和物（例：１〜５水和物）である。 The present invention will be described in further detail. Unless otherwise specified, each term means as follows either alone or in combination.
Lower alkyl includes linear or branched C1-C6 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, tertiary butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc., preferably C1 ~ C3 alkyl.
When lower alkyl is substituted, the substituent includes halogen, hydroxy, carboxy, cyano, amino, mono- or di-lower alkylamino (eg, methylamino), carbamoyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl (eg, methyl) Carbamoyl), carbamoyloxy, sulfamoyl, lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl), lower alkylthio (eg: methylthio), phenyl and the like. When the substituent is a functional group such as hydroxy, carboxy, amino, etc., these groups may be appropriately protected with each protecting group.
R ¹ is preferably lower alkyl (eg, CH ₃ , CH ₂ CH ₃ , CF ₃ , CH ₂ CF ₃ ) optionally substituted with halogen (eg, F, Cl, Br, I) and the like, CH ₂ CH ₃ is preferred.
R ² is preferably methyl.
R ³ and R ⁴ are preferably methyl.
As the carboxy protecting group, a protecting group known in the art is appropriately used, and optionally substituted C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C10 cycloalkyl, C3-C10 cycloalkyl C1-C6 alkyl, An optionally substituted C6-C10 aryl, an optionally substituted C7-C12 aralkyl, di-C6-C10 arylmethyl, tri-C6-C10 arylmethyl, substituted silyl and the like are used.
Examples of the optionally substituted C1-C6 alkyl include methyl, ethyl, isopropyl, tertiary butyl and the like, and examples thereof include benzyloxy, C1-C4 alkylsulfonyl (eg, methylsulfonyl), It may be substituted with halogen (eg, F, Cl, etc.), acetyl, nitrobenzoyl, benzenesulfonyl, C1-C4 alkylsulfinyl (eg: methylsulfinyl, etc.), cyano, etc. Benzyloxymethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2,2,2-trichloroethyl, acetylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-mesylbenzoylmethyl, benzenesulfonylmethyl and the like are used.
As C2 to C6 alkenyl, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl and the like are used.
As C3-C10 cycloalkyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl and the like are used.
Cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, etc. are used as C3-C10 cycloalkyl C1-C6 alkyl.
As C6-C10 aryl, phenyl, naphthyl and the like are used, which may be substituted with, for example, nitro, halogen (eg, F, Cl, Br, etc.), and examples of such groups include p -Nitrophenyl, p-chlorophenyl and the like are used.
Examples of the optionally substituted C7 to C12 aralkyl include benzyl, naphthylmethyl and the like, and examples thereof include nitro, C1 to C4 alkoxy (eg, methoxy and the like), and C1 to C4 alkyl (eg, methyl and the like). May be substituted with hydroxy and the like, and as such a group, for example, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxybenzyl and the like are used.
Benzhydryl (BH) or the like is used as diC6-C10 arylmethyl, trityl or the like is used as triC6-C10 arylmethyl, and trimethylsilyl, tertiary butyldimethylsilyl or the like is used as substituted silyl.
When X ¹ is a carboxy protecting group, it is preferably benzhydryl (BH).
As the amino protecting group, a protecting group known in the art is appropriately used. C1-C6 alkanoyl (eg, formyl, acetyl, etc.), C3-C5 alkenoyl (eg: acryloyl, crotonoyl, etc.), C6-C10 arylcarbonyl ( Examples: benzoyl, naphthoyl, p-toluoyl, p-hydroxybenzoyl, etc.), heterocyclic carbonyl groups (examples of the heterocyclic ring: 4-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 4-oxazolyl, 3- Pyridyl, etc.), C1-C6 alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.), C6-C10 arylsulfonyl (eg, benzenesulfonyl, naphthalenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc.), substituted oxycarbonyl (eg, methoxymethyloxy) Carbonyl, acetylmethyloxy Rubonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-methanesulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, p-methylphenoxycarbonyl, p-methoxyphenoxycarbonyl, p-chloroph Enoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methylbenzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl (Boc), 2-propenyloxycarbonyl, etc. ), Substituted aralkyl (eg, p-methoxybenzyl (PMB)), substituted silyl (eg, trimethylsilyl, tertiary butyldimethylsilyl, etc.) and the like are used.
When X ² and / or X ³ is an amino protecting group, t-butoxycarbonyl (Boc), p-methoxybenzyl (PMB) is preferred.
When R ⁵ is an amino protecting group, it is preferably trimethylsilyl.
n is preferably an integer of 1 to 3, more preferably 1.
Y ¹ is a counter ion capable of forming a salt with quaternary ammonium, but is preferably halogen (eg, Cl, Br, I or a mixture thereof), more preferably I.
The wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof.
Examples of the leaving group represented by Y ² include hydroxy, halogen (Cl, Br, I, etc.), carbamoyloxy, substituted carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, N, N-dimethylcarbamoyloxy), acyloxy (eg, acetoxy). , Chloroacetoxy, pivaloyloxy) and the like are used, and acetoxy and halogen (Cl, I) are preferable.
Examples of the salt include a salt formed by an inorganic base, ammonia, an organic base, an inorganic acid, an organic acid, a basic amino acid, a halogen ion or the like or an inner salt. Examples of the inorganic base include alkali metals (Na, K, etc.), alkaline earth metals (Mg, etc.), and examples of the organic base include 2-phenylethylbenzylamine, dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, and trishydroxymethylaminomethane. , Polyhydroxyalkylamine, N-methylglucosamine and the like. Examples of inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. Examples of the organic acid include p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and the like. Examples of basic amino acids include lysine, arginine, ornithine, histidine and the like. The salt is preferably an inorganic acid salt, particularly a sulfate (eg, sulfate).
Examples of solvates include hydrates and alcohol solvates, but hydrates (eg, 1 to 5 hydrates) are preferred.

化合物（Ｉ）の製法を以下に説明する。

（製法１）
（１）閉環・脱保護反応
化合物（II）を酸で処理することにより、３位側鎖部分の閉環と脱保護反応が進行し、化合物（I）、その塩または溶媒和物が得られる。
本反応の溶媒としては、後記Ａ工程で使用される溶媒等が使用可能である。しかし、溶媒の種類によっては、副反応が進行することが判明した。特に溶媒が従来使用されていた酢酸等では、７位オキシム部分の異性体（アンチ体）が多量に発生することが分かった。しかし、溶媒にジメチルホルムアミドやアセトニトリルまたはそれらを含む混合溶媒、好ましくはジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル、より好ましくはジメチルホルムアミドを使用すれば、アンチ体の生成が顕著に抑制され（例：約１〜１０ＰＡ％、好ましくは約１〜２ＰＡ％程度）、７位オキシム部分がシン体である化合物（Ｉ）が収率よく得られる（ＰＡ％は、ＨＰＬＣ測定による面積百分率を意味する。以下、同じ）。
酸としては、有機酸（例：トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸）、無機酸（例：塩酸、硫酸）、ルイス酸（例：塩化アルミニウム、４塩化チタン）等が用いられる。好ましくは無機酸が使用され、特に好ましくは硫酸が使用される。使用する硫酸の濃度は、通常、１０〜９８％の範囲であり、好ましくは５０〜７５％である。
反応温度は、通常、氷冷下〜室温である。反応時間は、数十分〜数十時間である。
化合物（Ｉ）は、好ましくは１硫酸塩またはその溶媒和物として得られる。
（２）化合物（II）の製造
化合物（II）は、化合物（V）に以下のＡおよびＢ工程を組み合わせて行うことにより得られる。化合物（V）は文献（例：ＷＯ８６／０３２０４、特開平１０-２９１９９３等）記載の方法に従って合成できる。
（Ａ工程）
化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程。
（Ｂ工程）
化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程
上記Ａ工程およびＢ工程の操作順は制限されず、いずれの順番でもよい。よって、化合物（Ｉ）の製法として以下の２法が例示される。また中間体は単離してもしなくてもいずれでもよい。
（方法１：Ａ→Ｂ）
化合物（V）に化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させて、化合物（III）を合成する。次に化合物（III）に化合物（VII）を反応させて化合物（Ｉ）を得る。
（方法２：Ｂ→Ａ）
化合物（V）に化合物（VII）を反応させて、化合物（IV）を合成する。次に化合物（IV）に化合物（VI）またはその反応性誘導体を反応させて化合物（Ｉ）を得る。 The production method of compound (I) will be described below.

(Production method 1)
(1) Ring Closure / Deprotection Reaction By treating compound (II) with an acid, ring closure and deprotection reaction of the 3-position side chain moiety proceed, and compound (I), a salt or a solvate thereof is obtained.
As a solvent of this reaction, the solvent etc. which are used by postscript A process can be used. However, it was found that side reactions proceed depending on the type of solvent. In particular, acetic acid or the like conventionally used as a solvent was found to generate a large amount of an isomer (anti-isomer) of the 7-position oxime moiety. However, when dimethylformamide or acetonitrile or a mixed solvent containing them, preferably dimethylformamide or acetonitrile, more preferably dimethylformamide is used as the solvent, the formation of the anti isomer is remarkably suppressed (for example, about 1 to 10 PA%, Compound (I) in which the 7-position oxime moiety is a syn form is preferably obtained in good yield (PA% means area percentage by HPLC measurement. The same applies hereinafter).
As the acid, an organic acid (eg, trifluoroacetic acid, acetic acid, formic acid), an inorganic acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid), a Lewis acid (eg: aluminum chloride, titanium chloride), or the like is used. Inorganic acids are preferably used, and sulfuric acid is particularly preferably used. The concentration of sulfuric acid used is usually in the range of 10 to 98%, preferably 50 to 75%.
The reaction temperature is usually from ice cooling to room temperature. The reaction time is several tens of minutes to several tens of hours.
Compound (I) is preferably obtained as a monosulfate or a solvate thereof.
(2) Production of Compound (II) Compound (II) can be obtained by combining compound (V) with the following steps A and B. Compound (V) can be synthesized according to the method described in the literature (eg, WO86 / 03204, JP-A-10-291993, etc.).
(Process A)
7-position side chain formation step using compound (VI) or a reactive derivative thereof.
(Process B)
3-position side chain formation process using compound (VII) The order of operation of the above-mentioned process A and process B is not limited, and any order may be used. Therefore, the following 2 methods are illustrated as a manufacturing method of compound (I). The intermediate may or may not be isolated.
(Method 1: A → B)
Compound (III) is synthesized by reacting compound (V) with compound (VI) or a reactive derivative thereof. Next, compound (I) is obtained by reacting compound (III) with compound (VII).
(Method 2: B → A)
Compound (IV) is synthesized by reacting compound (V) with compound (VII). Next, compound (IV) is reacted with compound (VI) or a reactive derivative thereof to obtain compound (I).

以下、各工程について説明する。
（Ａ工程）
化合物（VI）またはその反応性誘導体を使用する７位側鎖の形成工程。
当該工程は、当業者に周知のセフェム化合物の７位のアシル化反応の条件に準じて行えばよい。
反応溶媒としては、例えばエーテル類（例：ジオキサン、テトラハイドロフラン、ジエチルエーテル、第３級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル類（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸 n−ブチル）、ハロゲン化炭化水素類（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２-ジクロロエタン）、アミド類（例：ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ））、ケトン類（例：アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、ニトリル類（例：アセトニトリル、プロピオニトリル）、アルコール類（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３級ブタノール）、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。好ましくはジメチルアセトアミド、ジクロルメタン、酢酸エチル、アセトニトリルまたはその混合物である。
化合物（VI）の反応性誘導体としては、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等が例示される。該無機塩基としてはアルカリ金属(例：Ｎａ、Ｋ等)、アルカリ土類金属(例：Ｃａ，Ｍｇ) 等が、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、第３級ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン等が、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイド等が、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド等が例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例：ジエトキシリン酸エステル,ジフェノキシリン酸エステルなど)、p−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル等が例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例：２−ピリジルチオエステル、ベンゾチアゾールチオエステル等) 等が例示される。
好ましくは有機スルホン酸ハライド（例：メタンスルホニルクロライド）を使用して、有機スルホン酸混合酸無水物（例：メシレート）に誘導される。
また上記反応においては所望により適当な縮合剤を使用してもよい。縮合剤としては例えば、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ′−チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、オギザリルクロライド、アルコキシアセチレン、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルフォニルクロリド、パラトルエンスルフォニルクロリド等が用いられる。
反応は所望により、塩基存在下に行われる。塩基としては脂肪族アミン、好ましくはアルキルアミン（例：トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、４−メチルモルホリン）、や芳香族アミン（例：ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール）などが例示されるが、好ましくはアルキルアミン（例：トリブチルアミン）である。塩基の使用量は、化合物（V）または（IV）に対して、通常、約１〜８モル等量、好ましくは約２〜３モル等量である。
化合物（VI）またはその反応性誘導体の使用量は、化合物（V）または（IV）に対して、通常、約１〜５モル等量、好ましくは約１〜２モル等量である。
反応温度は、通常、−２０℃〜室温、好ましくは −１０〜５℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間である。 Hereinafter, each step will be described.
(Process A)
7-position side chain formation step using compound (VI) or a reactive derivative thereof.
This step may be performed according to the conditions for the acylation reaction at the 7-position of a cephem compound well known to those skilled in the art.
Examples of the reaction solvent include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tertiary butyl methyl ether, diisopropyl ether), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate), halogenated compounds Hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane), amides (eg: formamide, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N′-dimethylimidazolidinone (DMI)), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile), alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol) , Tertiary butanol), dimethyl Examples include sulfoxide and water. Preferred is dimethylacetamide, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile or a mixture thereof.
Examples of the reactive derivative of compound (VI) include inorganic base salts, organic base salts, acid halides, acid azides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active amides, active esters, and active thioesters. Examples of the inorganic base include alkali metals (eg, Na, K, etc.), alkaline earth metals (eg, Ca, Mg), etc., and examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, tributylamine, tertiary butyldimethylamine, dibenzyl Methylamine, benzyldimethylamine, etc., acid chloride as acid halide, acid bromide, etc., monoacid carbonate mixed acid anhydride, aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride, aromatic carboxylic acid mixed acid as mixed acid anhydride Examples of active amides include anhydrides, organic sulfonic acid mixed acid anhydrides, and the like, and amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds. Examples of the active ester include organic phosphate esters (eg, diethoxyphosphate ester, diphenoxyphosphate ester, etc.), p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester and the like. Examples of the active thioester include an ester with an aromatic heterocyclic thiol compound (eg, 2-pyridylthioester, benzothiazole thioester, etc.) and the like.
Preferably, an organic sulfonic acid halide (eg, methanesulfonyl chloride) is used to derive an organic sulfonic acid mixed acid anhydride (eg, mesylate).
In the above reaction, an appropriate condensing agent may be used if desired. Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-carbonyldiimidazole, N, N′-thiocarbonyldiimidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, oxy Phosphorus chloride, oxalyl chloride, alkoxyacetylene, 2-chloropyridinium methyl iodide, 2-fluoropyridinium methyl iodide, methanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, paratoluenesulfonyl chloride, and the like are used.
The reaction is optionally carried out in the presence of a base. Examples of the base include aliphatic amines, preferably alkyl amines (eg, trimethylamine, triethylamine, tributylamine, 4-methylmorpholine) and aromatic amines (eg, pyridine, quinoline, 4-dimethylaminopyridine, imidazole). However, alkylamine (eg, tributylamine) is preferable. The amount of the base to be used is generally about 1 to 8 mol equivalent, preferably about 2 to 3 mol equivalent, relative to compound (V) or (IV).
The amount of compound (VI) or a reactive derivative thereof to be used is generally about 1 to 5 mol equivalent, preferably about 1 to 2 mol equivalent, relative to compound (V) or (IV).
The reaction temperature is generally −20 ° C. to room temperature, preferably −10 to 5 ° C.
The reaction time is several hours to several tens of hours.

（Ｂ工程）
化合物（VII）を使用する３位側鎖形成工程
当該工程は、当業者に周知のセフェム化合物の３位メチレン部分での求核反応の条件に準じて行えばよい。
反応溶媒としては、Ａ工程で例示したものが使用されるが、好ましくはアセトン、ジメチルアセトアミド、１、２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランである。
上記方法１において、化合物（III）に当該反応を適用して化合物（II）を得る場合、溶媒としてアセトン等を使用すれば、副生物として化合物（II）の異性体である△２体が生成（例：約１８ＰＡ％）する恐れがあることが判明した。しかし、反応溶媒にジメチルアセトアミド等を使用することにより、△２体の生成が抑制される。ここで△２体とは、セフェム骨格の２位に２重結合を有する異性体を意味する。
また原料の化合物（III）や化合物（Ｖ）のＹ²（脱離基）は、好ましくはアセチルやＣｌなどである。反応性を高めるために反応促進剤としてハロゲン化物（例：ヨード試薬（例：ＮａＩ、ヨードトリメチルシラン））等と反応させて、Ｙ²＝Ｉ等の状態にしてから、化合物（VII）と反応させてもよい。該ヨード体は、所望により一旦単離してもよい。
化合物（VII）の使用量は、化合物（V）または（III）に対して、通常、約１〜５モル等量、好ましくは約１〜1．５モル等量である。
反応温度は、通常、氷冷下〜４０℃、好ましくは２０℃〜４０℃である。
反応時間は、数時間〜数十時間である。

（製法２）
（１）化合物（IV）を、製法１の反応条件に準じて閉環・脱保護反応に付すことにより化合物（VIII）またはその塩を得る。
（２）化合物（VIII）を製法１の前記Ａ工程の反応条件に準じて、化合物（VI）またはその反応性誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉ）が得られる。
また上記製法により得られた化合物（Ｉ）、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、当業者周知の方法（例：結晶化）により精製してもよい。特に硫酸塩またはその溶媒和物は、国際公開第０２/０８８１４７号等に記載の方法に準じて、結晶として単離することが可能である。化合物（Ｉ）は、国際公開第００/３２６０６号に記載の化合物であり、抗菌剤として有用である。また化合物（II）や（IV）は、その製造中間体として有用である。 (Process B)
Step for Forming 3-position Side Chain Using Compound (VII) This step may be carried out according to the conditions for the nucleophilic reaction at the 3-position methylene moiety of a cephem compound well known to those skilled in the art.
As the reaction solvent, those exemplified in Step A are used, and preferably acetone, dimethylacetamide, 1,2-dichloroethane, and tetrahydrofuran.
In the above method 1, when compound (II) is obtained by applying the reaction to compound (III), if acetone or the like is used as a solvent, Δ2 isomer that is an isomer of compound (II) is produced as a by-product. (Example: about 18 PA%). However, the use of dimethylacetamide or the like as the reaction solvent suppresses the formation of Δ2 form. Here, the Δ2 form means an isomer having a double bond at the 2-position of the cephem skeleton.
Further, Y ² (leaving group) of the starting compound (III) or compound (V) is preferably acetyl or Cl. In order to increase the reactivity, it is reacted with a halide (eg, iodo reagent (eg, NaI, iodotrimethylsilane)) or the like as a reaction accelerator to make Y ² = I or the like, and then reacted with compound (VII). You may let them. The iodine form may be isolated once if desired.
The amount of compound (VII) to be used is generally about 1 to 5 mol equivalent, preferably about 1 to 1.5 mol equivalent, relative to compound (V) or (III).
The reaction temperature is usually under ice-cooling to 40 ° C, preferably 20 ° C to 40 ° C.
The reaction time is several hours to several tens of hours.

(Manufacturing method 2)
(1) Compound (VIII) or a salt thereof is obtained by subjecting compound (IV) to a ring closure / deprotection reaction according to the reaction conditions of production method 1.
(2) Compound (I) is obtained by reacting Compound (VIII) with Compound (VI) or a reactive derivative thereof in accordance with the reaction conditions of Step A of Production Method 1.
The compound (I) obtained by the above production method, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof may be purified by a method well known to those skilled in the art (eg, crystallization). In particular, sulfate or a solvate thereof can be isolated as a crystal according to the method described in WO 02/088147. Compound (I) is a compound described in WO 00/32606 and is useful as an antibacterial agent. The compounds (II) and (IV) are useful as production intermediates.

以下に参考例および実施例を示す。ＨＰＬＣ測定は、以下の機器で行った。
島津LC-10CLASS-VP、カラムWaters-COSMOSIL-5C18-AR:4.6×150mm.
（略号）
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｂｏｃ＝第３級ブトキシカルボニル；ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル；ＢＨ＝ベンズヒドリル；ＴＭＳ＝トリメチルシラン

実施例１
（保護基）Ｘ²＝Ｂｏｃ，Ｘ³＝Ｂｏｃ
（溶媒）四級化；アセトン脱保護；ジメチルスルホキシド

（１）化合物（３）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）3.0g（4.36ミリモル）をアセトン3mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム1.31g（8.71ミリモル）を加え、続いて3mLのアセトンに溶解した2.1g（4.79ミリモル）の[３−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−プロピル]−［２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（以下、化合物（２）と略する）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。この反応液を-20℃で一晩保存した後、０℃に昇温し、アセトン8mLを加えた。この反応液を室温下、激しく攪拌した酢酸イソプロピル120mL中に滴下し、氷冷下２５分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、5.2gの粗固体（３）（HPLC純度77%）が得られた。
粗固体（３）：¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ1.23 (t, 3H, J=7.5, Et), 1.38 (s, 18H, Boc), 1.66 (brs, 2H, -CH₂-), 2.63(s, 2H, -CH₂-), 2.75(s, 6H, -NMe₂), 3.01 (s, 3H, -NMe), 3.06-3.15 (m, 2H, -SCH₂-), 3.20 (s, 2H, -CH₂-), 4.16 (q, 2H, J=7.5Hz, Et), 5.19 (d, 2H, J=4.8, C₆-H), 5.50 (m, 2H, NCH₂-), 6.00 (dd, 1H, J=8.1, 4.5, C₇-H), 6.95 (s, 1H, -CHPh₂), 7.20-7.42 (m, 10H, Ph₂), 7.47 (d, 1H, 7.2Hz, Ar), 7.58 (d, 1H, 6.9Hz, Ar), 7.74 (s, 1H, Ar), 8.22 (s, 2H, -NH₂), 8.55 (m, 1H, -CONH-), 9.66 (m, 1H, -N=CH-). FABMS (m/z): [M+H]⁺ 1012.
（２）化合物（４）の製造
化合物（３）1.5g（1.01ミリモル）をジメチルスルホキシド3mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水14.4g(90.9ミリモル)に滴下後、同温度で1時間攪拌した。室温に昇温した後、さらに1時間攪拌後、室温下300mLのイソプロピルアルコールに滴下し、１０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、0.91gの粗固体（４）（HPLC純度62%、含量38%）が得られた（化合物1からの収率46%）。このとき、化合物（４）のアンチ体（“＝Ｎ−OEt”部分）のHPLCによる面積百分率は2%であった。 Reference examples and examples are shown below. The HPLC measurement was performed with the following instrument.
Shimadzu LC-10CLASS-VP, Column Waters-COSMOSIL-5C18-AR: 4.6 × 150mm.
(Abbreviation)
Me = methyl; Et = ethyl; Boc = tertiary butoxycarbonyl; PMB = p-methoxybenzyl; BH = benzhydryl; TMS = trimethylsilane

Example 1
(Protecting group) X ² = Boc, X ³ = Boc
(Solvent) Quaternization; Acetone Deprotection; Dimethyl sulfoxide

(1) Preparation of compound (3) Compound (1) (HPLC purity 89%) 3.0 g (4.36 mmol) was dissolved in 3 mL of acetone, and 1.31 g (8.71 mmol) of sodium iodide was added at room temperature, followed by 3 mL of 2.1 g (4.79 mmol) [3- (tert-butoxycarbonyl-methyl-amino) -propyl]-[2- (dimethylamino-methyleneamino) -pyridin-3-yl] -carbamic acid tert--dissolved in acetone Butyl ester (hereinafter abbreviated as compound (2)) was added, and the mixture was stirred for 7 hours at 40 ° C. under a nitrogen atmosphere and under light shielding conditions. This reaction solution was stored at −20 ° C. overnight, then heated to 0 ° C., and 8 mL of acetone was added. The reaction solution was added dropwise to 120 mL of isopropyl acetate that was vigorously stirred at room temperature, and stirred for 25 minutes under ice cooling. The deposited precipitate was filtered and dried to obtain 5.2 g of a crude solid (3) (HPLC purity 77%).
Crude solid (3): ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ1.23 (t, 3H, J = 7.5, Et), 1.38 (s, 18H, Boc), 1.66 (brs, 2H, —CH ₂ -), 2.63 (s, 2H, -CH _2- ), 2.75 (s, 6H, -NMe ₂ ), 3.01 (s, 3H, -NMe), 3.06-3.15 (m, 2H, -SCH _2- ), 3.20 (s, 2H, -CH _2- ), 4.16 (q, 2H, J = 7.5Hz, Et), 5.19 (d, 2H, J = 4.8, C ₆ -H), 5.50 (m, 2H, NCH ₂ -), 6.00 (dd, 1H, J = 8.1, 4.5, C ₇ -H), 6.95 (s, 1H, -CHPh ₂ ), 7.20-7.42 (m, 10H, Ph ₂ ), 7.47 (d, 1H, 7.2Hz, Ar), 7.58 (d, 1H, 6.9Hz, Ar), 7.74 (s, 1H, Ar), 8.22 (s, 2H, -NH ₂ ), 8.55 (m, 1H, -CONH-), 9.66 (m, 1H, -N = CH-). FABMS (m / z): [M + H] ⁺ 1012.
(2) Production of Compound (4) 1.5 g (1.01 mmol) of Compound (3) was dissolved in 3 mL of dimethyl sulfoxide, and this solution was added dropwise to 14.4 g (90.9 mmol) of 62% sulfuric acid aqueous solution cooled with ice at the same temperature. Stir for 1 hour. After raising the temperature to room temperature, the mixture was further stirred for 1 hour, and then added dropwise to 300 mL of isopropyl alcohol at room temperature, followed by stirring for 10 minutes. The deposited precipitate was filtered and dried to obtain 0.91 g of a crude solid (4) (HPLC purity 62%, content 38%) (yield 46% from compound 1). At this time, the area percentage by HPLC of the anti form ("= N-OEt" part) of the compound (4) was 2%.

実施例２
（保護基）Ｘ²＝Ｂｏｃ，Ｘ³＝Ｂｏｃ
（溶媒）四級化；アセトン脱保護；アセトニトリル

（１）化合物（３）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）1.6g（2.43ミリモル）をアセトン1.6mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.75g（5.00ミリモル）を加え、続いて1.6mLのアセトンに溶解した1.1g（2.50ミリモル）の化合物（２）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。続いて室温で1時間攪拌した後、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル100mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、3.5gの粗固体（３）（HPLC純度71%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（3）0.5g（0.32ミリモル）をアセトニトリル1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.6g（28.8ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。ここにアセトニトリル3mLと水5mLを加え、さらに30分間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、化合物（４）が54.4%、化合物（４）のアンチ体が10.6%、化合物（４）のΔ２体が7.1%であった。なお、化合物（１）からの通算収率は、44.7%であった。

実施例３
（保護基）Ｘ²＝ＰＭＢ，Ｘ³＝Ｂｏｃ
（溶媒）四級化；アセトン脱保護；ジメチルスルホキシド

（１）化合物（６）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）2.0g（2.90ミリモル）をアセトン2mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.91g（6.07ミリモル）を加え、続いて2mLのアセトンに溶解した1.7g（3.33ミリモル）の化合物（５）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下室温で４時間攪拌した。この反応液にアセトン2.5mLを加え、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル120mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、5.3gの粗固体（６）（HPLC純度66%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（６）0.5g（0.28ミリモル）をジメチルスルホキシド1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.02g（25.4ミリモル）に滴下後、氷冷下４時間攪拌し、続いて室温下さらに1時間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、化合物（４）が50.5%、化合物（４）のアンチ体が0.7%、化合物（４）のΔ２体が17.6%であった。なお、化合物１から化合物（４）までの通算収率は、50.6%であった。 Example 2
(Protecting group) X ² = Boc, X ³ = Boc
(Solvent) Quaternization; Acetone Deprotection; Acetonitrile

(1) Production of Compound (3) 1.6 g (2.43 mmol) of Compound (1) (HPLC purity 89%) was dissolved in 1.6 mL of acetone, and 0.75 g (5.00 mmol) of sodium iodide was added at room temperature, followed by 1.6. 1.1 g (2.50 mmol) of the compound (2) dissolved in mL of acetone was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 7 hours under a nitrogen atmosphere and under light shielding conditions. Subsequently, after stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was added dropwise to 100 mL of tert-butyl acetate that was vigorously stirred under ice cooling, and stirred for 30 minutes under ice cooling. The deposited precipitate was filtered and dried to obtain 3.5 g of a crude solid (3) (HPLC purity 71%).
(2) Preparation of Compound (4) 0.5 g (0.32 mmol) of Compound (3) was dissolved in 1 mL of acetonitrile, and this solution was added dropwise to 4.6 g (28.8 mmol) of 62% aqueous sulfuric acid on ice and then at room temperature for 1 hour. Stir. Acetonitrile 3mL and water 5mL were added here, and also it stirred for 30 minutes. When this reaction solution was measured by HPLC, the area percentage was 54.4% for compound (4), 10.6% for the anti form of compound (4), and 7.1% for the Δ2 form of compound (4). The total yield based on the compound (1) was 44.7%.

Example 3
(Protecting group) X ² = PMB, X ³ = Boc
(Solvent) Quaternization; Acetone Deprotection; Dimethyl sulfoxide

(1) Production of Compound (6) Compound (1) (HPLC purity 89%) 2.0 g (2.90 mmol) was dissolved in 2 mL of acetone, 0.91 g (6.07 mmol) of sodium iodide was added at room temperature, followed by 2 mL of 1.7 g (3.33 mmol) of the compound (5) dissolved in acetone was added, and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere and in the dark. To this reaction solution, 2.5 mL of acetone was added, added dropwise to 120 mL of tert-butyl acetate that was vigorously stirred under ice-cooling, and stirred for 30 minutes under ice-cooling. The deposited precipitate was filtered and dried to obtain 5.3 g of a crude solid (6) (HPLC purity 66%).
(2) Production of Compound (4) 0.5 g (0.28 mmol) of Compound (6) was dissolved in 1 mL of dimethyl sulfoxide, and this solution was added dropwise to 4.02 g (25.4 mmol) of 62% sulfuric acid aqueous solution which was ice-cooled. The mixture was stirred for 4 hours, and further stirred at room temperature for 1 hour. When this reaction solution was measured by HPLC, the area percentages were 50.5% for compound (4), 0.7% for the anti form of compound (4), and 17.6% for the Δ2 form of compound (4). The overall yield from compound 1 to compound (4) was 50.6%.

実施例４
（保護基）Ｘ²＝ＰＭＢ，Ｘ³＝Ｂｏｃ
（溶媒）四級化；ジメチルアセトアミド脱保護；ジメチルスルホキシド

（１）化合物（６）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）3.0g（4.36ミリモル）をジメチルアセトアミド3mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム1.31g（8.71ミリモル）を加え、続いて3mLのジメチルアセトアミドに溶解した2.2g（4.79ミリモル）の｛3−［［2−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−ピリジン−3−イル］−（4−メトキシベンジル）−アミノ］−プロピル｝メチルカルバミン酸tertブチルエステル（以下、化合物（５）と略する）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下室温で４時間攪拌した。この反応液にジメチルアセトアミド4mLを加え、室温下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル130mL中に滴下し、氷冷下１５分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、7.4gの粗固体（６）（HPLC純度71%）が得られた。
¹H-NMR（DMSO-d₆）：δ 1.23 (t, 3H, J=6.9Hz, Et), 1.32 (s, 9H, Boc), 1.56 (brs, 2H, -CH₂-), 2.70, 2.74 (s, 6H, -NMe₂), 2.63-2.65 (m, 9H, -SCH₂-, -CH₂-, -CH₂-, -NMe), 3.72 (s, 3H, -OMe), 3.99 (dd, 2H, J=14.0, 20.6, -CH₂-), 4.17 (q, 2H, J=6.6, -CH₂-), 5.11 (d, 1H, J=4.5, C₆-H), 5.38 (d, 2H, J=15.9, 105.0Hz, NCH₂-), 6.02 (dd, 1H, J=4.8, 7.8Hz, C₇-H), 6.84 (d, 2H, J=7.8, PMB), 6.94 (s, 1H, -CHPh₂), 7.02 (brs, 2H, PMB), 7.21-7.41 (m, 10H, Ph₂), 7.47 (d, 1H, J=7.5, Ar), 7.56 (d, 1H, J=7.5, Ar), 7.77 (brs, 1H, Ar), 8.16 (s, 2H, -NH₂), 8.39 (s, 1H, -CONH-), 9.64 (d, 1H, J=8.4, -N=CH-).
FABMS (m/z): 計算値C₅₂H₆₂N₁₁O₈S₂ ⁺[M+H]⁺ 1032.4224, 実測値[M+H]⁺ 1032.4225.
（２）化合物（４）の製造
化合物（６）3.5g（2.15ミリモル）をジメチルスルホキシド3mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水30.6g（193ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。反応液を氷冷した後、さらに1時間攪拌後、室温下650mLのイソプロピルアルコールに滴下し、３０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、1.86gの粗固体（４）（HPLC純度82%、含量32%）が得られた（化合物1からの収率49%）。このとき、化合物（４）のアンチ体のHPLCによる面積百分率は１%であった。また化合物（４）のΔ２体のHPLCによる面積百分率は8%であった。
上記の粗固体（４）1.86gを6.3mLの蒸留水に懸濁したのち、ろ過し、不溶物を除去した。ここにイソプロピルアルコール3.2mLを加えた後、室温下、化合物（４）結晶を10mg添加した。1.5時間かけて５℃まで徐冷し、4時間攪拌した後、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、0.23gの精固体（４）（HPLC純度97%）が得られた。
精固体（４）のスペクトルデータ：¹H-NMR（D₂O）：δ 1.30 (t, 3H, J=6.9Hz, Et), 2.42 (dd, 2H, J=7.7, 15.3Hz, -CH₂-), 2.74 (s, 3H, -NMe), 3.17 (t, 2H, J=7.8, -CH₂-), 3.49 (dd, 2H, J=18.6, 96.9Hz, -SCH₂-), 4.33 (q, 2H, J=7.2Hz, Et), 4.65 (t, 2H, J=7.5Hz, -CH₂-), 5.25 (d, 1H, J=5.1Hz, -CH₂-), 5.83 (dd, 2H, J=14.7, 70.8Hz, -NCH₂-), 5.88 (d, 1H, J=5.1Hz, C₆-H), 7.89 (dd, 1H, J=6.3, 8.4Hz, Ar), 8.92-8.89 (m, 3H, Ar). FABMS (m/z): 計算値C₂₄H₂₉N₁₀O₅S₂ ⁺[M+H]⁺ 601.1764, 実測値[M+H]⁺ 601.1766. Example 4
(Protecting group) X ² = PMB, X ³ = Boc
(Solvent) Quaternization; Dimethylacetamide Deprotection; Dimethylsulfoxide

(1) Preparation of Compound (6) Compound (1) (HPLC purity 89%) 3.0 g (4.36 mmol) was dissolved in 3 mL of dimethylacetamide, and 1.31 g (8.71 mmol) of sodium iodide was added at room temperature, followed by 3 mL Of 2.2 g (4.79 mmol) {3-[[2- (dimethylamino-methyleneamino) -pyridin-3-yl]-(4-methoxybenzyl) -amino] -propyl} methylcarbamic acid tert. Butyl ester (hereinafter abbreviated as compound (5)) was added, and the mixture was stirred for 4 hours at room temperature under a nitrogen atmosphere and in the dark. To this reaction solution, 4 mL of dimethylacetamide was added, and the mixture was added dropwise to 130 mL of tert-butyl acetate that was vigorously stirred at room temperature, followed by stirring for 15 minutes under ice cooling. The deposited precipitate was filtered and dried to obtain 7.4 g of a crude solid (6) (HPLC purity 71%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 1.23 (t, 3H, J = 6.9 Hz, Et), 1.32 (s, 9H, Boc), 1.56 (brs, 2H, -CH _2- ), 2.70, 2.74 (s, 6H, -NMe ₂ ), 2.63-2.65 (m, 9H, -SCH _2- , -CH _2- , -CH _2- , -NMe), 3.72 (s, 3H, -OMe), 3.99 (dd , 2H, J = 14.0, 20.6, -CH _2- ), 4.17 (q, 2H, J = 6.6, -CH _2- ), 5.11 (d, 1H, J = 4.5, C ₆ -H), 5.38 (d , 2H, J = 15.9, 105.0Hz, NCH _2- ), 6.02 (dd, 1H, J = 4.8, 7.8Hz, C ₇ -H), 6.84 (d, 2H, J = 7.8, PMB), 6.94 (s , 1H, -CHPh ₂ ), 7.02 (brs, 2H, PMB), 7.21-7.41 (m, 10H, Ph ₂ ), 7.47 (d, 1H, J = 7.5, Ar), 7.56 (d, 1H, J = 7.5, Ar), 7.77 (brs, 1H, Ar), 8.16 (s, 2H, -NH ₂ ), 8.39 (s, 1H, -CONH-), 9.64 (d, 1H, J = 8.4, -N = CH -).
FABMS (m / z): Calculated value C ₅₂ H ₆₂ N ₁₁ O ₈ S ₂ ⁺ [M + H] ⁺ 1032.4224, measured value [M + H] ⁺ 1032.4225.
(2) Production of Compound (4) 3.5 g (2.15 mmol) of Compound (6) was dissolved in 3 mL of dimethyl sulfoxide, and this solution was added dropwise to 30.6 g (193 mmol) of 62% sulfuric acid aqueous solution cooled with ice. Stir for hours. The reaction solution was ice-cooled, and further stirred for 1 hour, then added dropwise to 650 mL of isopropyl alcohol at room temperature, and stirred for 30 minutes. The deposited precipitate was filtered and dried to obtain 1.86 g of a crude solid (4) (HPLC purity 82%, content 32%) (yield from compound 1 49%). At this time, the area percentage by HPLC of the anti form of compound (4) was 1%. Moreover, the area percentage by HPLC of (DELTA) 2 body of a compound (4) was 8%.
1.86 g of the above crude solid (4) was suspended in 6.3 mL of distilled water and filtered to remove insoluble matters. After adding isopropyl alcohol 3.2mL here, 10 mg of compound (4) crystals were added at room temperature. After slowly cooling to 5 ° C. over 1.5 hours and stirring for 4 hours, the deposited precipitate was filtered and dried to obtain 0.23 g of a pure solid (4) (HPLC purity 97%).
Spectral data of purified solid (4): ¹ H-NMR (D ₂ O): δ 1.30 (t, 3H, J = 6.9Hz, Et), 2.42 (dd, 2H, J = 7.7, 15.3Hz, -CH ₂ -), 2.74 (s, 3H, -NMe), 3.17 (t, 2H, J = 7.8, -CH _2- ), 3.49 (dd, 2H, J = 18.6, 96.9Hz, -SCH _2- ), 4.33 ( q, 2H, J = 7.2Hz, Et), 4.65 (t, 2H, J = 7.5Hz, -CH _2- ), 5.25 (d, 1H, J = 5.1Hz, -CH _2- ), 5.83 (dd, 2H, J = 14.7, 70.8Hz, -NCH _2- ), 5.88 (d, 1H, J = 5.1Hz, C ₆ -H), 7.89 (dd, 1H, J = 6.3, 8.4Hz, Ar), 8.92- 8.89 (m, 3H, Ar). FABMS (m / z): Calculated value C ₂₄ H ₂₉ N ₁₀ O ₅ S ₂ ⁺ [M + H] ⁺ 601.1764, measured value [M + H] ⁺ 601.1766.

実施例５

（１）化合物（９）の製造
1，2−ジクロロエタン 80mlと７β−アミノ−3−アセトキシメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸（7-ACA 、化合物７）10.0g（36.7ミリモル）の懸濁液に、ヘキサメチルジシラザン8.9g（55.1ミリモル）と硫酸 72mg（0.02当量）を加え、加熱還流を５時間した後、10℃に冷却し、ヨードトリメチルシラン9.4ml（66.1ミリモル）を３分間で滴下し、10℃から20℃に１時間要して昇温攪拌する。反応液を5℃に冷却してテトラヒドロフラン8.9ml（110.2ミリモル）を５分間で滴下後、化合物（５）18.6g（40.4ミリモル）の1、2−ジクロロエタン2ml溶液を加えて同温度で７時間攪拌する。その反応液を、酢酸エチル500mlとメタノール25mlの混液に室温下、１７分間を要して滴下し、同温度で３０分間攪拌後、沈殿物をろ取し乾燥すると、化合物（９）の粉末が16.2g（HPLC純度42％、見掛け収率55％）得た。FABMS(m/z): 計算値C₃₃H₄₆N₇O₆S⁺[M+H]⁺ 668.3230, 実測値[M+H]⁺ 668.3231.
（２）化合物（１１）の製造
（5−アミノ−［1,2,4］チアジアゾール−3−イル）−エトキシイミノ酢酸（以下、化合物（１０）と略する）1.08ｇ（5ミリモル）のジメチルアセトアミド10ml溶液にメタンスルホニルクロライド0.46ml（６ミリモル）とトリブチルアミン1.8 ml（7.5ミリモル）を加えて氷冷攪拌した。別の容器の化合物（９）3.98ｇ（５ミリモル）とジクロルメタン24mlとトリブチルアミン2.63ml（11ミリモル）の溶液に先に調製したメシレートを5℃で１０分を要して滴下した。同温度で５０分間攪拌した後、酢酸エチル340mlの中へ室温下に滴下し、同温度で３０分間攪拌した。析出した沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥すると化合物（１１）の粉末を4.76ｇ（HPLC純度31％、見掛け収率96％）で得た。FABMS(m/z): 計算値C₃₉H₅₂N₁₁O₈S₂ ⁺[M+H]⁺ 866.3442, 実測値[M+H]⁺ 886.43441.
（３）化合物（４）の製造
化合物（１１）248mg（0.25ミリモル）をジメチルスルホキシド１mlに溶解し、62%硫酸水 1.78g（11.25ミリモル）を加えて室温で４時間攪拌した。この反応液を、氷冷したイソプロピルアルコール20ml中に滴下し、析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、化合物（４）の粉末125mg（HPLC純度25%、見掛け収率71%）を得た。FABMS(m/z): 計算値C₂₄H₂₉N₁₀O₅S₂ ⁺[M+H]⁺ 601.1764, 実測値[M+H]⁺ 601.1762. Example 5

(1) Production of compound (9)
To a suspension of 80 ml of 1,2-dichloroethane and 10.0 g (36.7 mmol) of 7β-amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-carboxylic acid (7-ACA, compound 7) 8.9 mg of hexamethyldisilazane g (55.1 mmol) and 72 mg (0.02 equivalent) of sulfuric acid were added, and after heating under reflux for 5 hours, the mixture was cooled to 10 ° C., and 9.4 ml (66.1 mmol) of iodotrimethylsilane was added dropwise over 3 minutes. It takes 1 hour to heat and stir. The reaction solution was cooled to 5 ° C. and 8.9 ml (110.2 mmol) of tetrahydrofuran was added dropwise over 5 minutes. Then, a solution of 18.6 g (40.4 mmol) of compound (5) in 2 ml of 1,2-dichloroethane was added and stirred at the same temperature for 7 hours. To do. The reaction solution was added dropwise to a mixture of 500 ml of ethyl acetate and 25 ml of methanol at room temperature over 17 minutes, stirred at the same temperature for 30 minutes, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain a powder of compound (9). 16.2 g (HPLC purity 42%, apparent yield 55%) was obtained. FABMS (m / z): Calculated value C ₃₃ H ₄₆ N ₇ O ₆ S ⁺ [M + H] ⁺ 668.3230, measured value [M + H] ⁺ 668.3231.
(2) Production of Compound (11) (5-Amino- [1,2,4] thiadiazol-3-yl) -ethoxyiminoacetic acid (hereinafter abbreviated as Compound (10)) 1.08 g (5 mmol) of dimethyl To a 10 ml solution of acetamide, 0.46 ml (6 mmol) of methanesulfonyl chloride and 1.8 ml (7.5 mmol) of tributylamine were added and stirred on ice. To a solution of 3.98 g (5 mmol) of compound (9), 24 ml of dichloromethane and 2.63 ml (11 mmol) of tributylamine in another container, the mesylate prepared previously was added dropwise at 5 ° C. over 10 minutes. After stirring at the same temperature for 50 minutes, the solution was dropped into 340 ml of ethyl acetate at room temperature and stirred at the same temperature for 30 minutes. The deposited precipitate was collected by filtration, washed with ethyl acetate, and dried to obtain 4.76 g (HPLC purity 31%, apparent yield 96%) of the compound (11). FABMS (m / z): Calculated value C ₃₉ H ₅₂ N ₁₁ O ₈ S ₂ ⁺ [M + H] ⁺ 866.3442, measured value [M + H] ⁺ 886.43441.
(3) Production of Compound (4) 248 mg (0.25 mmol) of Compound (11) was dissolved in 1 ml of dimethyl sulfoxide, and 1.78 g (11.25 mmol) of 62% aqueous sulfuric acid was added, followed by stirring at room temperature for 4 hours. This reaction solution was dropped into 20 ml of ice-cooled isopropyl alcohol, and the deposited precipitate was filtered and dried to obtain 125 mg of compound (4) powder (HPLC purity 25%, apparent yield 71%). FABMS (m / z): Calculated value C ₂₄ H ₂₉ N ₁₀ O ₅ S ₂ ⁺ [M + H] ⁺ 601.1764, measured value [M + H] ⁺ 601.1762.

実施例６

（１）化合物（１２）の製造
化合物（９）1.59ｇ（２ミリモル）をジメチルアセトアミド8mlに溶解し、氷冷下に62％硫酸水 14.2ｇ（89.8ミリモル）を２０分間要して滴下した。その後、20〜25℃で２．５時間攪拌した。その反応液をイソプロパノール160mlへ室温下に滴下し、室温攪拌３０分間した後、ろ取し乾燥すると、化合物（１２）を1.0g（HPLC純度43％、見掛け収率79％）得た。FABMS(m/z): 計算値C₁₈H₂₃N₆O₃S⁺[M+H]⁺ 403.1552, 実測値[M+H]⁺ 403.1551.
（２）化合物（１３）の製造
化合物（１０）108mg（0.5ミリモル）とアセトニトリル1mlの縣濁液に氷冷下、メタンスルホニルクロライド69mg（0.６ミリモル）とトリブチルアミン139mg（0.75ミリモル）を加え、氷冷攪拌１時間した。別の容器に化合物（１２）250mg（0.4ミリモル）と蒸留水2mlとアセトニトリル0.5mlとトリブチルアミン278mg（1.5ミリモル）を入れて氷冷攪拌し、その縣濁液に、先に調製したメシレートを滴下して、２時間氷冷攪拌した。その反応液をイソプロパノール20mlへ氷冷下に滴下し、３０分間氷冷攪拌した。得られた沈殿物をろ取して乾燥すると、化合物（１３）の粉末を210mg（HPLC純度24％、見掛け収率88％）得た。FABMS(m/z): 計算値C₂₄H₂₉N₁₀O₅S₂ ⁺[M+H]⁺ 601.1764, 実測値[M+H]⁺ 601.1763.

参考例１
（保護基）Ｘ²＝Ｂｏｃ，Ｘ³＝Ｂｏｃ
（溶媒）四級化；アセトン脱保護；酢酸

（１）化合物（３）の製造
化合物（１）（HPLC純度89%）1.6g（2.43ミリモル）をアセトン1.6mLに溶解し、室温下ヨウ化ナトリウム0.75g（5.00ミリモル）を加え、続いて1.6mLのアセトンに溶解した1.1g（2.50ミリモル）の化合物（２）を加え、窒素雰囲気、遮光条件下40℃で７時間攪拌した。続いて室温で1時間攪拌した後、氷冷下、激しく攪拌した酢酸tert-ブチル100mL中に滴下し、氷冷下30分間攪拌した。析出した沈殿物をろ過して乾燥すると、3.5gの粗固体（３）（HPLC純度71%）が得られた。
（２）化合物（４）の製造
化合物（3）0.5g（0.32ミリモル）を酢酸1mLに溶解し、この溶液を氷冷した62%硫酸水4.4g（27.9ミリモル）に滴下後、室温で1時間攪拌した。この反応液をHPLCにて測定したところ、各面積百分率は、化合物（４）が35.9%、化合物（４）のアンチ体が25.0%、化合物（４）のΔ２体が5.3%であった。なお、化合物（１）からの通算収率は、29.0%であった。 Example 6

(1) Production of Compound (12) 1.59 g (2 mmol) of Compound (9) was dissolved in 8 ml of dimethylacetamide, and 14.2 g (89.8 mmol) of 62% aqueous sulfuric acid was added dropwise over 20 minutes under ice cooling. Then, it stirred at 20-25 degreeC for 2.5 hours. The reaction solution was added dropwise to 160 ml of isopropanol at room temperature, stirred at room temperature for 30 minutes, filtered and dried to obtain 1.0 g of compound (12) (HPLC purity 43%, apparent yield 79%). FABMS (m / z): Calculated value C ₁₈ H ₂₃ N ₆ O ₃ S ⁺ [M + H] ⁺ 403.1552, measured value [M + H] ⁺ 403.1551.
(2) Production of Compound (13) To a suspension of 108 mg (0.5 mmol) of Compound (10) and 1 ml of acetonitrile was added 69 mg (0.6 mmol) of methanesulfonyl chloride and 139 mg (0.75 mmol) of tributylamine under ice cooling. The mixture was stirred on ice for 1 hour. In a separate container, 250 mg (0.4 mmol) of compound (12), 2 ml of distilled water, 0.5 ml of acetonitrile and 278 mg (1.5 mmol) of tributylamine are stirred with ice cooling, and the mesylate prepared above is added dropwise to the suspension. Then, the mixture was stirred on ice for 2 hours. The reaction solution was added dropwise to 20 ml of isopropanol under ice cooling and stirred for 30 minutes on ice. The obtained precipitate was collected by filtration and dried to obtain 210 mg (HPLC purity 24%, apparent yield 88%) of the compound (13) powder. FABMS (m / z): Calculated value C ₂₄ H ₂₉ N ₁₀ O ₅ S ₂ ⁺ [M + H] ⁺ 601.1764, measured value [M + H] ⁺ 601.1763.

Reference example 1
(Protecting group) X ² = Boc, X ³ = Boc
(Solvent) Quaternization; Acetone Deprotection; Acetic acid

(1) Production of Compound (3) 1.6 g (2.43 mmol) of Compound (1) (HPLC purity 89%) was dissolved in 1.6 mL of acetone, and 0.75 g (5.00 mmol) of sodium iodide was added at room temperature, followed by 1.6. 1.1 g (2.50 mmol) of the compound (2) dissolved in mL of acetone was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 7 hours under a nitrogen atmosphere and under light shielding conditions. Subsequently, after stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was added dropwise to 100 mL of tert-butyl acetate that was vigorously stirred under ice cooling, and stirred for 30 minutes under ice cooling. The deposited precipitate was filtered and dried to obtain 3.5 g of a crude solid (3) (HPLC purity 71%).
(2) Production of Compound (4) 0.5 g (0.32 mmol) of Compound (3) was dissolved in 1 mL of acetic acid, and this solution was added dropwise to 4.4 g (27.9 mmol) of 62% sulfuric acid aqueous solution cooled with ice, followed by 1 hour at room temperature. Stir. When this reaction solution was measured by HPLC, each area percentage was 35.9% for compound (4), 25.0% for the anti form of compound (4), and 5.3% for the Δ2 form of compound (4). The total yield based on the compound (1) was 29.0%.

Claims

formula:

(Wherein each symbol is as defined above)
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof

The process according to claim ^{1, wherein} R ¹ is ethyl; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; and / or n is 3.

The process according to claim 1 or 2, wherein X ¹ is hydrogen or benzhydryl; X ² is t-butoxycarbonyl or p-methoxybenzyl; X ³ is t-butoxycarbonyl; and / or Y ¹ is halogen.

The production method according to claim 1, wherein the solvent is dimethyl sulfoxide.

formula:

formula:

Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl; R ² is lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ¹ is hydrogen or carboxy protecting group; X ² is amino protecting group X ³ is an amino protecting group; Y ¹ is a counter ion; n is an integer of 1 to 5; the wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof)
(Wherein R ¹ is —CH ₂ F; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; X ¹ is a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; X ³ Is an amino protecting group; and Y ¹ is I).

formula:

(Wherein R ¹ is optionally substituted lower alkyl)
6. The process for producing compound (II) according to claim 5, wherein the compound (VI) represented by the formula (I) or a reactive derivative thereof is reacted.

The production method according to any one of claims 5 to 7, wherein R ¹ is ethyl; R ² is methyl; and / or R ³ and R ⁴ are methyl.

X ¹ is hydrogen or benzhydryl; X ² is t- butoxycarbonyl or p- methoxybenzyl; X ³ is t- butoxycarbonyl; and / or Y ¹ is halogen, prepared according to any of claims 5-8 Method.

The compound (I) according to any one of claims 1 to 4, wherein the compound (II) is obtained by the production method according to any one of claims 5 to 9 and then treated with an acid. A method for producing a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.

formula:

(Wherein R ¹ is ethyl; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; X ³ is an amino protecting group; n is 3; Y ¹ is a compound represented by a counter ion).

formula:

Wherein R ² is optionally substituted lower alkyl; R ³ and R ⁴ are each independently lower alkyl; X ¹ is hydrogen or carboxy protecting group; X ² is amino protecting group; X ³ is amino protecting A group; n is an integer of 1 to 5; Y ¹ is a counter ion; a wavy line represents cis, trans, or a mixture thereof)
A compound represented by

R ² is methyl; R ³ and R ⁴ is methyl; X ¹ is hydrogen or a carboxy protecting group; X ² is an amino protecting group; is X ³ amino protecting group; is n 3; Y ¹ is halogen, claim 12 The described compound.

formula:

(Wherein each group is as defined above)
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

R ¹ is ethyl; R ² is methyl; R ³ and R ⁴ are methyl; is and / or n is 3, the manufacturing method according to claim 14, wherein.

The production method according to claim 14 or 15, wherein X ¹ is hydrogen or benzhydryl; X ² is t-butoxycarbonyl or p-methoxybenzyl; X ³ is t-butoxycarbonyl; and / or Y ¹ is halogen.