PL89095B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- niia nowych podwodnych piperydyny, ,w iszczegól- masci . podstawionych w pozycji 4 pochodnych oHarylowych piperydynoaillkanoili, sluzacych jako srodki iprzedwMstamiinowe, przeciwalerigiazne oraz srodki rozszerzajace oskrzela.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mowe pochodne piperydyny posiadaja wzór ogólny 1, w którym R ozoaczia altom wodoru lub rodnik hydro¬ ksylowy; R1 loznacza lattom wodoru lub R ii R1 lacz- iniie oznaczaja idrugie wiazanie miedzy atomami wegla; in oznacza liczbe calkowita wartosci 1-3; Z oznacza rodriik itienylowy, irodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony w pozycji oirto, meta lub para atomem chlorowca ,takim jaifc atom chlo¬ ru, fluoru, 'bromii lub jodu, prosta lub rozgale¬ ziana nizsza grupa lalkiilowa o 1—4 atomach wegla, - nizsza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, nizsza ,grupe dwualkiloamiinowa lub nasycona jed7 nopiersoienicwa grupa heterocykliczna, taka jak pirolidyniowa, piperydynowa, morfolainowa lub N-allkilopiperazynowa. W zakres wynalazku wcho¬ dza takze dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z ikwiasiaimi i poszczególne izomery ioptyczine zwiaz¬ ków o wzorze 1.

Jak to wynika ze wzoru 1 do zwiazków wy¬ twarzanych sposobem (wedlug wynalazku oaleza pochodne 4-dwufenylometylopiperydyny o wziorze ogólnym 2, 4-/a-hyaYoksy-d^enyiobenzylo-pipery- dyny o.wzorze ogólnym 3 lub 4-dwufenylometyle- mopiperydyny o wzorze ogólnym 4. We wzorach tych n i Z posiadaja znaczenia ipodaine powyzej.

Okreslenie ,^nizszy irodniik lallk|illowy,, oznacza poro¬ sty lub rozgaleziony iradnik aMLowy o 1—4 ato¬ mach wegla. Przykladem takich nizszych girup .alkilowych w zwiazkach \o wzorach 1—4, wystepu¬ jacych jiako bezposrednie podstawniki lub w gru¬ pach dwualkiloiamiinowych albo w N-alkilopiipera- zyniie, w .przypadku gdy Z oznacza podstawiony rodnik fenylowy, sa nia przyklad nastepujace rod¬ niki: metylowy, etylowy, in-propylowy, n-butylo- wy, izopropylowy, iizobu-tylowy i Ill-rzedjbuty- lowy. v Do korzystnych zwiazków wytwarzanych (sposo¬ bem wedlug wynalazku naleza zwiazki o wzorach 3 i 4, w których ni Z posiadaja znaczenie podane powyzej, odpowiadajace wzorowi ogólnemu 5. Cha¬ rakteryzuja sie one najlepszymi wlasciwosciami przea^whistaminowymi, przeoiwalengicznymii i zdol¬ noscia rozszerzania oskrzeli. Ponadto zwiazki te nie wykazuja (Oddzialywania na centralny uklad nerwowy i idzialania depresyjnego.

We wzorze 5 R2 oznacza rodnik hydroksylowy; R3 .atom wodoru lub R2 i R8 tworza lacznie 'dru¬ gie wiazanie miedzy atomami wegla, zas n i Z posiadaja znaczenie ipodane wyzej.

Bardziej korzystnymi sa zwiazki o wzorze 5, w którym n jest równe 3.

W zakres wynalazku wchodza takze dopuszczal¬ ne w farmacji sole (addycyjne z kwasami oraz izo- 39 09589 095 3 mery optyczne i ich sole zwiazków o podanych wyzej wzorach. Naleza do nich sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, ma przyklad z chlorowodorem, bCTomowodorem, kwasem siar¬ kowym, kwasem fosforowym; sole z kwasami kar- boksfrlowymi, ;nia przyklad octowym, propionowym, mlekowym, pirogronoiwym, malanowym, buirszty- mowych, fumarowym, jablkowym, winowym, cytry¬ nowym, askorbinowym, maleinowym, hydroksy- maleinowym, dwiuhydroksymaleinowym, benzoeso¬ wym, fenyloootowym, 4HaminobenzoesoiWym, 4 hy- drokisybenzoiesiowym, amtranilowym cynamonowym, salicylowym, 4^amimosalicy'lowym, 2-fenoksybenzo- esowym, 2-aoetoksybenzoesowym, migdalowym oraz siole z kwasami sulfonowymi, na przyklad metaino- sulfomowym, etanosulfonowym, |3-hydroksyetanosui- fomowym i podobnymi. 1Przykladami zwiazków otrzymywanych isposoibem wedlug-;wynalazku sa imiedzy innymi: a-/p-fluoro- fenyQo/-4-d-hydrolksy-a-fenyloibenzylo/-l-piiperydy- oitatanol-1, 4-/diwufenylometylo/-a-/p-flUiOTofenylo/ /-piperydymobutanol-1, 4-/dwufenylometylo/-a-/p- -eitoksyfenylo/-piperydynopropainol-il, 4-/ sy-a-fenyilobenzylo/-a-/p-mcirfiolinOifenylo/-pipery- dynobuitanol-1, a-/p-IIl-irzed. butyloifenylo/-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/piiperydybutanoil-1, 4-/dwu- fenylometyleno/-a-/2-'tiiienylo/-piipeirydybuitanol-l, 4-/dwnfenyiometylenio/-a-/p-fluonofenylo/-pipeiry- dybutanol-1, 4-/dwuienylometylemo/-a^p-flnetoksy- fenylo/-piperydynobutanol-1, 4-/dwufenylometyle- no/-«-/p-dwuimatyloamimojfemylo/-piperydyno-pro- panoi-1, 4-/a-hydróksy- ^piperydynoeitanol-1, 4-/dwufenylomety'lo-a-/-p-izo- pmpylo/piperydynabujtanoi- 1.

Niowe zwiaziki imajace zastosowanie jako srodki pmecNwhistaiminowe, przeciwialergiczne d (rozszerza¬ jace oskrzela mozna stosowac same lub z odpo¬ wiednimi nosnikami faTmaoeutyczmymi, w postaci stalej lub cieklej, ma przyklad w postaci tabletek, kapsulek, proszków, roztworów ^zawiesin lub emulsji.

Zwiazki mnozna podawac doustnie ^pozajeliitowo, oa przyklad podskóirnie, dozylnie, domiesniowo, dootrzewmo, 'przez wkraplanie do nosa, lub po- dawaniie do blorfi sluzowych, takich ijiak mos, gardlo, przewody losikrzelowe, w postaci aerosolu plynnego lub stalego.

Ilosc: w jakiej istosuje sie inowe .zwiazki miozna zmiendiac w szerokich granicach, w zaleznosci od pacjenta i sposobu podawania i wynosi dla po¬ jedynczej dawki od 0,01 do 20 mg ma kilogram wagi ciala. Przykladowo, dla uzyskania pozadane¬ go dzialania przeciwhistarniinowego, przeciwaler- giczmego lub efetotu irazszerzeniia oskrzeli mozna stosowac tabletki zawierajace od 1 do 50 mg no¬ wego zwiazku, podajac je 1'—4 razy dziennie.

Stale formy farmaceutyczne sa formamii typowy¬ mi. Moga ito byc zwykle zelatynowe kapsulki za¬ wierajace nowe zwiazki i odpowiednie mosmiki, na przyklad lubryfkanty i obojetne wypelniacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana i po¬ dobne.* Mozna takze stosowac tabletki zawierajace nowe zwiaziki ze zwyklymi podstawami :fiairmaceu- tycznymi, ma przylklad laktoze, sacharoze, skrobie 40 45 50 55 60 65 ikukurydziana i podobnymi; w polaczeniu z sub¬ stancjami wiazacymi, takimi jiak guima araDstfca, Bkrdbia kuikurydzdiana lub zelatyna; srodkami roz¬ praszajacymi, takimi jiak slkrobia ziemniaczana lub kukurydziana lalbo 'kwas alginowy .oraz iubrykan- tamd — takimi jak kwas stearynowy lub steary¬ nian (magnezu. - Nowe zwiazki imoga byc takze podawane w po¬ staci iniekcyjineij, uzyskiwanej przez rozpuszczemiLe lub zawieszenie w dopuszczalnych )w farmacji roz¬ cienczalnikach z dodatkiem mosników. Moga to byc jalowe roztwory w wodzie lub olejach z dodat¬ kiem lub bez, substancji powierzchniowo czynnych i innych dopuszczalnych w farmacji adjuwantów.

Mozna stosowac oleje mineralne, zwierzece, .roslin¬ ne lub syntetyczne, ma przyklad olej arachidowy, sojowy, mineralny i podobne. Korzystnym jest na ogól istosiowac w charakterze roztworów imiiekcyj- nych roztwory w wodzie, soli fizjologicznej, roz- itwiorze wodnym dekstrozy i pokrewnych cukrów, roztwory w etanolu lub glikolach, takich jiak glikol [propylenowy lub polietylenowy.

Roztwory lub zawiesiny cmozna istosowac w po¬ staci aerozoli ,pakujac je w pojemniki cisnieniowe, lacznie z gazowym lub skroploinym srodfeiem roz¬ pylajacym, ma przyklad d!^Amchlo^odwuflulorom!eta- mem, siamym lub w mieszaninie z dwuchlorofluoro- octanem, dwutlenkiem wegla ,iazatem, propanem i podobnymi; z dodatkiem zwyklych ladjuwantów, ma przylklad innych rozpuszczalników lub srodków zwilzajacych, jakie moga sie okazac niezbedne lub pozadanie. Mozna takze stosowac postaci bezcisnie¬ niowe, stosujac w tym celu rozpylacze.

Twarde kapsulki zelatynowe moga miec przy¬ kladowo nastepujacy sklad: a) a-/-III-rzed. butylofenylo/-4-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/:piperydyino- butanol-1 10 mg b) talk 5 mg ic) laktoza 100 mg Suche sproszkowane substancje a i b przesiewa isie iprzez bardzo idrobne sito, miesza sie dobrze z laktoza i dozuje w ilosci 115 mg do twardych kapsulek zelatynowych.

Tabletki moga miec przykladowo nastepujacy sklad: a) a-/p-III-rzed. butylofenylo/-4-/a-hy- dcrciksy-a-fenylobenzylo/-piperydyno- butanol-1 5 mg ib)skrobia 43 mg fc)laktoza 60 mg d) stearynian magnezu 2 mg Granulat otrzymany ze zmieszania laktozy, zwiazku a i iczesci iskrobi i granulowany nastepnie z pasta skrobiowa, isuszy sie, iprzesiewa ze steary¬ nianem magnezu. Mieszanine tabletkuje sie otrzy¬ mujac tabletki o ciezarze 110mg. < Roztwór do przyrzadzania aerozolu mioze mlec przykladowo nastepujacy sklad: "/o " a) 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/-a-/ wagowycn /p-fluorofenylo/piperydynobutanol-1 5,0 b) etanol 35,0 c) dwuichlorodwufiuorometan 60,05 89 095 6 Substancje a, b i c pakuje sie do wykonanego ze stali nierdzewnej pojernindka o objetosci 15 ml, zaopatrzonego w zawór dozujacy porcje po 0,2 g preparatu ,co odpowiada 10 mg zwiazku a.

Zawiesine do przyrzadzania aerozolu przygoto¬ wuje sie przykladowo w nastepujacy sposób: °/o a) 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/-a- wagowych -/2-tienylo/piperydybutanol-1 (roz¬ miary ezatek mniejsze od 10 \i) 20,0 b) trójoleinian sorbitolu ' 0,5 c) dwucWorodwufluorometan 39,75 d) dwuchloirodwufluoroetan 39,75 Substancje a, b, c i d zaladowuje isie do wyko¬ nanych ze stali nierdzewnej plemników o obje¬ tosci 15 nil, zaopatrzonych w zawór dozujacy por¬ cje po 50 mg preparatu, co odpowiada 10 mg zwiazku a.

Zawiesine ido iniekcji domiesniowych przygoto¬ wuje sie przykladowo^ w nastepujacy sposób: */o a) n-/p-III-rzed. buitylofenylo/-4-/a-hy- wiagowycn droksy-a-fenylobenzylo/piperydybu- tahol-1 (wymiary czastek nie wieksze od 10\i) 1,0 b). poliwinylopirolidon c.cz. 25000 0,5 c) lecytyna 0,25 d) woda do iniekcji do 100,0 Substancje a, b, c i d miesza isie, homogenizuje i dozuje po 1 nil do ampulek, które zamyka sie i wyjalawia w lauitoklawie w temperaturze 121UC. w ciagu 20 minut. Kazda ampulka zawiera 10 mg/ /ml zwiazku a.

Przydatnosc nowych zwiazków ilustruje ponizsza tablica /wskazujaca ilosc wybranych zwiazków po¬ trzebna do zahamowania w 50% babla pokrzyw¬ kowego wywolywanego u swinek mioirskich sród- skórna iniekcja 1 histaominy. Omawiane zwiazki wstrzykiwane po uplywie 1 godziny od podania histaminy.

Nr przykla¬ du I II III IV \ Zwiazek a-(p-III-rzed. butylofenylo)-4- -(a-hydroksy-oc-fenylobenzylopi- perydynobutanol -1 4-(dwufenylometyleno)-a-(p- -fluorofenylo(piperydybutanol-l 4-(a-hydroksy-a-fenylobenzylo)- -a-(p-fIuorofenylo(piperydyno- butanol-1 4-(a-hydroksy-a-fenylobenzylo)- -a-(2-tienylo(piperydybutanol-l ED50 mg/kg 1,6 ¦ 3,8. 7,5 9,7 40 45 50 55 Najmniejsze ilosci zwiazków z przykladów 1, III i JV niezbedne dla zapobiezenia, wywolanych roz¬ pyleniem antygenu, iskutrczu oskrzeli i smierci wy¬ nosza dla swinek morskich, przy podaw,aniiu do¬ ustnym, odpowiednio 1,0, 2,0 i 3,0 mg na kilogram wagi ciala.

Numery w tajjiicy odpowiadaja numerom poda¬ nych nizej przykladów. ' Sposobem wedlug wynalazku jzwiazki o wzorze 1 wytwarza sie na drodze redukcji odpowiednich, podstawionych w pozycji 4, arylopiperydynibketo- nów, wedlug schematu 1. We wzorach przedsita- wionych w sichemiaiaie: R, R1 £i i Z. posiadaja zna¬ czenie podane powyzej.

Mozna stasowac rózne srodki redukujace, z któ¬ rych korzystny jest barowodorek sodowy. W cha¬ rakterze (rozpuszczalników stasuje sie wtedy nizsze alkohole, takie jak metanol, izopropanol, lll-rzed. butanol i podobne. Reakcje .prowadzi sie w zakre¬ sie temperakur od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, w czasie od 0,5 do okolo 8 go¬ dzin. Mozna stosowac równiez inne srodki redu¬ kujace, na przyklad wodorek litowoglimowy lub diwuborany w odpowiednich rozpuszczalnikach, na przyklad w eterze etylowym.

Proces mozna takze prowadzic stasujac redukcje katalityczna przy pomocy niklu Raneyta, albo ka¬ talizatorów palladowych, platynowych lub rodo¬ wych, nizszych alkoholach, kwasie oatowym lub ich mieszaninach z woda, lub tez przy (pomocy ijzio- propylanu w alkoholu izopropylowym.

Podstawione arylopiperydymoalMloketony o wzo¬ rze 6 mozna otrzymywac w reakcji .alkilowania 'odpowiednio podstawionej pochodnej pdperydyny z ketonem- w-chlorowcoalkiloarylowyni, w alko¬ holach lub weglowodorach, w obecnosci zasady.

Omawiane zwiazki mozna takze otrzymywac na drodze alkilowania 4-dwufenylonTetylenopdperydy- ny, 4-dwufenylametylopiperydyny lub a, a-dwufe- nylo-4-piperydynometanolu przy pomiacy a-atryio- -w-chlorowcoalkanoli w lalkoholach lub weglowo¬ dorach, w obecnosci zasady, prowadzac reakcje w ciagu 24—72 godzin, w (temperaturze od" 70°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika*.

P r a y k l a d I. a-/p-IIlHrzed.butylofenylo/-4-a- -hydroksy-a-fenylobenzylo/ipiperydynobuitanol-l.

Do iroztworu 60 g (0,12 moda) chlorowodorku 4-III-rzed.butylo-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/ /piperydyho]buityrofenionu w 1200 ml metanolu diodaje sie metanolowy roztwór wodorotlenku po-^ tasowego do odczynu zasadowego. Calosc chlodzi sie ma. lazni wodnej i dodaje podczas mieszania porcjami 5 g (0,13 mola) borowodorku sodowego.

Mieszanine miesza sie jeszcze w ciagu pól godziny i po osiagnieciu temperatury pokojiowej ogrzewa sie ma lazni wodnej w iciagu pól godziny. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie 'pod zmniejszonym laisnieniem, a pozositalosc przemywa woda i rekry- stalizuje z acetonu, loitrzymujac zwiazek /tytulowy o temperaturze topnienia 146,5—148,5°C.

Zwiazek ten mozna rówmiez otrzymac poiddiajac odpowiednia pochodna buityrofenonu, trwajacej 3 godziny redukcji katalitycznej, pod idsnienieim 2 atmosfer wodoru, w obecnosci rodu ma weglu aktywnym, w metanolu. Po zafeonczenou redukcji i odsaczeniu katalizatora roztwór zateza sie do su¬ cha. Po rekrystalizacji otrzymuje sie czysty zwia¬ zek.

P rz y k l a d II. Ghlorowodorek 4-/dwufenyli-o- metyleno/-a-p-fluorofenylo/piperydybutamolu-i./ 89 7 Do roztworu 12 g (0,029 mola) 4'-fluoro-4-/4- ^dwufemyiome*ylenopiperydyn'^^ w 1000 ml .alkoholu .izopropylowego dodaje isie 1 g (0,027 mola) borowodorku sodowego. Mieszanine pozostawia '.sie " w ciagu 45 godziin a nastepnie ogirzewa do wrzenia. Rccpuszczalimk odparowuje isde a pozostalosc uciera z woda i z eterem nafto¬ wymi i saczy. Osad rekrystalizuje sie z eteru ety¬ lowego i naftowego otrzymujac 4-/idwufenylome- tyleno/-a-/ip-fluorofenylo/piperydynioburtianol-1, feto¬ ry przeksztalca ,sde w cmiarowodorek o ^tempera¬ turze topnienia 193—194°C.

Przyklad III. 4-/a-hydToksy-a-fenylobenzylo/- -a-Zp-fluoirafenylo/ipiperydyriobutanioa-1.

Do 43,15 g (0,1 mola) 4'-fluofro-4-[4-/a-hydrolksy- -a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofenonu w 3 li- trach me,tainolu dodaje sie porcjami ,w tempera¬ turze pokojowej, 3,78 g (0,1 nnola) borowodorku sodowego. Mieszanine pozostawia isie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny, a nastepnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszanymi cis¬ nieniem, ogrzewajac na lazni wodnej. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodnie i eterze i rozdziale war¬ stwy. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Po odparowaniu eteru dodaje sie eteru naftowego, wy¬ traca sie osad, który rekrysitalizuje sie z eteru otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze top¬ nienia 114,5—116,$°C.

P r z y k l ad IV. 4-/a-hydroksy-a-fenylobeinzy- lo/-a-/2Htienylio/ipiperydynobutanoW.

Do 15,1 g (0,03 mola) chloirowodoriku 4-[4-/a- -hydroksy-a-fenylobenzylo/pi,perydyno]-l-/2-itienylo/ /butanonu-/l w 600 ml. metanolu dodaje isie (alkoho¬ lowego roztworu wodorotlenku potasowego do od¬ czynu zasadowego a nastepnie porcjami 4 g (0,11 mola) v borowodorku sodowego. Calosc pozostawia sie ma moc a nastepnie odparowuje rozpuszczaLniK: aa lazni wodnej i dodaje do pozostalosci 150 ml wody. Zestalony osad odsacza sie i rekrystalizuje Z acetonu i heksanu otrzymujac produkt o tem¬ peraturze 'topnienia 134—136°C. ' Przyklad V. a-/p-brarnioifenylo/-4-/a-hydiroksy- -a-fenylobenzylo/piperydyniobutanol-1.

Do - roztworu 23 g (0,44 mola) chlorowodorku 4^lwnomo-4-[4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/pdipery- t dynojbutyrofenonu w 900 ml metanolu (dodaje sie nadmiar 'alkoholowego roztworu wodorotlenku po¬ tasowego, ochladza do 'temperatury 0°C i dodaje 4 g (0,11 mola) borowodorku sodowego. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 15 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie powoli podnosi temperature do pokojo¬ wej. Po usunieciu rozpuszczalnika dodaje sie wo¬ dy. Wydzielony olej ekstrahuje isie /toluenem, suszy (nad siarczanem magnezu i saczy. Przesacz zateza sde do objetosci 100 ml i dodaje 250 ml eteru naf¬ towego o temperaiturze wrzenia 75—90°C. Po ochlo¬ dzeniu wytraca sie osad, który rekrystalizuje sie z 'eteru etylowego, eteru naftowego i lacetonu, Otrzymujac produkt «o temperaturze topnienia 1S4—137°C.

Przyklad VI. Chlorowodorek a-/p-bromofe- nyto/-4-/dwufenylometyleno/piiperydynobu1aaoolu-1.

•Do 7,3 g (0,019 mola) 4,-bromo-4-/4-dwufenylo- 005 8 metyleno-piperydyno/butyrofenonu rozpuszczonego w 1500 ml metanolu dodaje sie metanolowy roz- itwór wodorotlenku potasowego do odczynu zasa¬ dowego, a nastepnie 2 g (0,053 inoia) borowodor- ku sodowego. Mieszanine pozostawia sie w 'Oiagu dwu godzin a oastepnie odparowuje metanol ogrze¬ wajac pod zminiejszonym cisnieniem. Do pozosta¬ losci dodaje isie wody i otrzymany osad odsacza a nastepnie rozpuszcza w eterze. Roztwór eterowy suszy sie mad bezwodnym siarczanem magnezu i saczy. Do przesaczu dodaje sie eterowego froz- rfrworu chlorowodoru a wytracony osad rekrystali¬ zuje z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzy¬ mujac pozadany produkt o temperaturze topnie- nia 215—217°C.

Przyklad VII. 4-/dwufenylometylo/-a-fenylo- piperydynobutanol-1.

'Mieszanine 39,76 g (0,1 mola) 4-/4^dwufenylomie- tylopiperydyno/butyrofenonu, 3 litrów alkoholu izopropylowego, 500 ml metanolu oraz 8 g (0,21 mola) borowodorku sodowego pozasitawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 63 godzin. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i do pozostalosci dodaje 1 litr wody. Wy- tracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z eteru naftowego otrzymujac zwiazek tytulowy o 'tempe¬ raturze topnienia 12S,5—124°C.' .

Przyklad VIII. 4-/dwufenylometylo-a-/p-flu- orofenylo/-piperydynobutanol-l.

Do mieszaniny zawierajacej 45,2 g (0,1 mola) chlorowodorku 4,-fluoro-4-/4-dwufenylometylopipe- rydyno/butyrofenonu, 2500 ml cieplego alkoholu izopropylowego i Slf6 g wodorotlenku potasowego dodaje siie 4 g (0,105 mola) borowodorku sodowego i calosc pozasitawia w ciagu 0,5 godziny, po czym dodaje ihiastepnie 4 g baix)wodorku sodowego, po¬ zostawia na okras 1 godziny i ogrzewa do wrzenia.

Pb odparowaniu rozpuszczalnika pod zminiejszonym oisnieniem do pozostalosci dodaje sie wody. Wy- 40 tracony osad odsacza sie, przemywa woda i re¬ krystalizuje z eteru (naftowego, (frakcja wrzaca w temperaturze 75—90°C) otrzymujac zwiazek tytu¬ lowy o temperaturze topnienia 129—131°C.

Powtarzajac postepowanie z przykladu I, ale • 45 zastepujac chlorowodorek 4,-III-rzed,butylo-4-[4-/a- -hydroksy-a-fenylobenzylo/piperydyno]butyrofenonu odpowiednia iloscia innych zwiazków wyjsciowych wymienionych w ponizszej tablicy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Nr przykladu IX X XI 1 Zwiazek wyjsciowy Chlorowodorek 4- [4-(a-hy- droksy-a-fenylobenzylo)- piperydyno]butyrofenonu, temperatura topnienia 193,5— ^195°C Chlorowodorek 4-(4-)a-hy- droksy-a-fenylobenzylo- piperydyno-4'-metylobuty- rofenonu, temperatura top¬ nienia 236—237°C Chlorowodorek 4'-fluoro-4- - [4-(a-hydroksy-a-fenylo- benzylo)piperydyno]butyro- . fenonu, temperatura topnie¬ nia 171—174°C Produkt 4-(a-hydruksy-a-feny- I lobenzylo)-a-fenylopi- 1 perydynobutanol-1 f 4-(a-hydroksy-a-feny- lobenzylo/-oc-/p-mety- lofenylopiperydyno- butanol-1 m 1 V -(p-fluorofenylo)4-(a- -hydroksy-a-fenyloben- zylo)piperydynobuta- 1 npl-1Powtarzajac (postepowanie z przykladu II, lec? zastepujac 4^-fl^loroT4/-dwufenylómei;ylenoplilpea^ydy- noZ-foutyrafienon odpowiednia iloscia innych zwiaz¬ ków wyjsciowych, wymienionych w ponizszej ta- , blicy, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Nr przykladu XII XIII Zwiazek wyjsciowy 4'-fluoro-3-(4-)a-hydioksy- -a-fenylobenzylo(piperydy- nopropiofenon, temperatura topnienia 2S0°C 4- [4-(a-hydroksy-a-^jnylo- ' benzylopiperydyno]-4'-pi- perydynobutyrofenon, tem¬ peratura tepnienia 137.5— -139°C Produkt a-(p-fluorofenylo)-4-(a -hydroksy-a-fenyloben- zylo)piperydynopropa- nol-1 4-(a-hydroksy-a-feny- lobenzylo(-a-)p-pipery- dynofenylo)piperydy- nofenylo)piperydyno- butanol-1, temperatura topnienia 74—78°C Pr z y k l a d XIV. a/-dwunietyloaminofenylo/-4- -/a-hydroksy-a-fenyloberuzyio/-piperydynobutanol-1.

Do 3 g (0,0066 mola) 4,-dwuimetyloamiino-4-[4-/a- -hydax)ksy-a-fenylobenzyio/piperydyno]bU!tyax)fenon w okolo 250 ml metanolu dodaje sie porcjami w temperaturze pokojowej 2 g (p,032 mola) borowo¬ dorku potasu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin a nastepnie odparowuje rozpusz¬ czalnik, zastepujac go woc(a. Roztwór wodny eks¬ trahuje sie eterem. Wyciag eterowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem magnezu, suszy i odparo¬ wuje do uzyskania oleju. Olej rekrystalizuje sie kilkakrotnie z mieszaniny metanolu i heptanu i iz izopropanolu. Produkt izoluje sie jako solwat . izopropanolu. Temperatura topnienia *58—60°C.

Przyklad XV. 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzylo/- -a-/p-mietoksyfenyio/:piperydynobutanol-l.

Powtarzajac positepowianie iz przykladu I, ale za- sitejpujac chlotrowodorek 4,-III-rzed.-butylo-4-/a-hy- droksy-a-fenylobenzylo/ipiiperydyno/botyaiofenonuod- powdednia iloscia chlorowodorku 4-[-4-/a-hydrolcsy- -a-fenylobenzYlo/piperydyno]^^ nu onaz stosujac borowodorek potasowy zamiiast borowodorku sodowego, otrzymuje sie zwiazek ty¬ tulowy o temjperaturze topnienia 130—I35°C.

Przyklad XVI. a-fa-fMorofenylo/-4-/c-hydro¬ ksy-a-fenylobenzylo/piperydynoetanol-1.

Powtarzajac postepowanie z przykladu I, ale za¬ stepujac 4,-IIlHrzed.butylo-4-[4-/a-hydnoksy-a-feny- lobenzylo/piperydyniolbutyrafenon odpowiednia ilos¬ cia 4,-fluoro-2-[4-/a-hyd(rokisy-a-fenylobenzylo/pipe- rydyno]aoetofenonu oraz stosujac borowodorek po¬ tasowy zamiast borowodorku sodowego, otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temjperaturze topnienia' 168—170°C.

Przyklad XVII. a-/p-III-rzed,butylo!fenylo/-4- -/idwiufenylometyleno/-piperydynobu(tanol-1.

Do 9,76 g (0.02 mola) chlorowlodorku 4'-III^rzed. butyW4-[4-/dwufenylometyleno/r^rjerydyno]butyro- femonu w 50 ml* metanolu dodaje sie 1,1 g (0,02 mola) metanolu sodu a nastepnie 2,7 g (0,05 mola) borowodorku potaW, po czyim mieszanine reakcyj- tm •'_•¦¦¦' na miesza sie w temperaitiurze pokojOwej w ciagu . 2 godzin. Metanol usuwa sie pod izmniejszonym olsnieniem na lazni iparowej, a nastepnie dodaje 50 ml lGtyo roztworu wodorotlenku sodu. Miesza- mine miesza sie przez 15 minut i dodaje 100 ml chloroformu. Mieszanie kontynuuje sie przez 0,5 godziny. Warstwe chloroformowa oddziela sie i la- azy z dwiema porcjami po 25 ml ekstraktu chlo- rofcirmowego warstwy wodnej. Polaczone wydagi !0 chloroformowe przemywa sie woda, nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezu, suszy i zateza do stalej pozostalosci. Sta¬ la substancja Jirzekrystalizowuje .sie z mieszaniny etanolu i wody i otrzymuje sie a-/p-IILrzed.-bu- tylofenylo/-4-/dwufenyliometyleno/-piperydynobuta- nol-1 o temperaturze topnienia 122,5—124°C.

P r zy kl ad XVIII. 4^/a-hydroksy-a-fenylobenzy- lo/-a-[p-metylopiperazynio/-fenylo}piperydynobuta^ nol-1.

Powtarzajac postepowianie z przykladu XIV, lecz zastepujac i,-dwumetyloamino-4-[4-/a-hydroksy-a- ^fenylobenzyao/piperydyno)butyrofenon 7' g (0,013 mola) 4-[4-/ct-hydiroksy-a-fenylobenzylo/piperydy* ,no]-4i7/N-metylofpiperiazyno/butyrofenonu i stosujac 1,4 g (0,026 mola) borowodorku potasu otrzymuje sie produkt tytulowy, który po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu ma temperature top¬ nienia 158—160°C (cdmiana polimorfiozna, tempe- ratuina topnienia 83—86°C).

Przyklad XIX. 4-/a-hydroksy-a-fenylobenzy- lo/a-/p-morfolinofenylo/-piperydynobutanol-l.

Powtarza sie ^postepowanie z przykladu XIV, ipoddajac reakcji 2 g (0,004 mola) 4-[4-/a-hydroiksy- -a-fenylO'benzylo/piperydyno]-4,-morgolin|0!butyrofe- ¦npnu z 0,43 g (0,008 mola) borowodorku potasu* Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 83—86°C. 40 ^ ' Przyklad XX.4-/dwufenylometyleno/-a-^p-pi- rcQiidynofenylo/-piperydynobutanol-l.

Powtarza sie postepowanie .z przykladu XIV, poddajac reakcji 5 g (0,01 mola)1 4-[4-/dwufenylo- 45 nTetyleno/piperydyno-4'-par^^ z * 1,6 g (0,<)3 mola) borowodorku potasu. Otrzymuje «sie 4-/dW'Ufenylometyleno/-a-/p-pirolidynofenyl^/- npiperydynobutaniol-1 o temperaturze topnienia 125—127°C.

Claims (5)

1. Zastrzezenie pateiitowe

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnyioh pipe- 55 rydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik hydroksylowy; Ri oznacza atom wodoru lub R i R1 lacznie oznaczaja drugie wiazanie miedzy atomami wegla; n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1^3; Z oznacza rodnik tie- 60 nylowy, rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy pod- stawiony w pozycji orto; meta lub para atomem chlorowca, .prosta lub nroagaleziona nizsza grupa alkilowa o 1—4. lartomach wegla, nizsza grupa awoo- ksylowa o 1—4 atomaich wegla, nizsza grupa dw/u- «5 alMloaminowa lufo nasycona jednocykltena grlipa89 095 li heterocykliczna .taka, jak pirolidynowa, piperydy- mowia, morfolinowa, lub N-alkilopiperazynoiwa, ewentualnie w postaci ich dopuszczalnych w tfar- ,miacji soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym,

3. Ze podstawiony w pozycji 4 keton arylopiperydy- 12 ruoalkilawy o wzorze 6, w którym R, R1, m. i Z posiadaja znaczenie podane wyzej poddaje sie re¬ dukcji w rozpuszczalniku, w ciagu 0,5—8 godzin, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

4. N

5. -5 CN X o / / < EDUKCJ cc V X o= IM 1 O o N $ £ SCHEM CC 1 A u - cc ]/- -\ ~\ ^J cg X O89 095 rr^, Wzór C-R O N OH I I (CH ) -CH — Z CH k N OH Wzór 2 (CHJ -CH —Z L n89 095 i * Wzór 3 c — k N OH I (CH2)n-CH-Z Wzór U ^^ N' OH I I ' (CH,) —CH —Z L n Wzór 5 IST OH I I (CH2)n —CH —Z WZGiraf. Z-d N.r 2, zam. 397/77, A4, 110 Cena 10 zl