Peptídeo relacionado ao gene da calcitonina
peptídeo alfa relacionado ao gene da calcitonina | |
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Indicadores | |
Símbolo | CALCA |
Símbolos alt. | CALC1 |
OMIM | 114130 |
RefSeq | NM_001741 |
UniProt | P06881 |
peptídeo beta relacionado ao gene da calcitonina | |
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Indicadores | |
Símbolo | CALCB |
Símbolos alt. | CALC2 |
OMIM | 114160 |
RefSeq | NM_000728 |
UniProt | P10092 |
O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP, do inglês calcitonin gene related peptide) é um membro da família da calcitonina de peptídeos. Ele existe em humanos em duas formas, α-CGRP e β-CGRP. O α-CGRP é um peptídeo de 37 aminoácidos e é formado a partir do splicing alternativo [1] do gene da calcitonina / CGRP localizado no cromossomo 11 .O β-CGRP, menos estudado, difere do alfa por três aminoácidos (em humanos) e é codificado em um gene diferente.[2]
Função
[editar | editar código-fonte]O CGRP pode ser produzido em neurônios periféricos ou centrais.[3] É um potente vasodilatador peptídico e pode atuar na transmissão da nocicepção (envio de sinais de dor ao cérebro).[4][5] Na medula espinhal, a função e a expressão do CGRP podem diferir dependendo de onde ele é sintetizado. O CGRP produzido por neurônios motores no corno anterior da medula espinhal pode contribuir para a regeneração do tecido nervoso após a lesão. Por outro lado, CGRP derivado do gânglio da raiz dorsal no corno dorsal da medula espinhal e pode estar ligado à transmissão da dor.[6] No sistema vascular do trigêmeo, os corpos celulares no gânglio trigêmeo são a principal fonte de CGRP. Acredita-se que o CGRP desempenhe um papel na homeostase cardiovascular e na nocicepção.
Receptores
[editar | editar código-fonte]O CGRP medeia seus efeitos através de um receptor heteromérico composto por um receptor acoplado à proteína G denominado receptor do tipo receptor de calcitonina (CALCRL) e por uma proteína modificadora da atividade do receptor (RAMP1).[7] Os receptores CGRP são encontrados em todo o corpo, sugerindo que a proteína pode modular uma variedade de funções fisiológicas em todos os principais sistemas (por exemplo, respiratório, endócrino, gastrointestinal, imunológico e cardiovascular).[8] O loop extracelular número 2 é fundamental para a ativação induzida pelo ligante, com interações chave de R274 / Y278 / D280 / W283.[9]
Regulação
[editar | editar código-fonte]A regulação do gene do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) é parcialmente controlada pela expressão da via de sinalização das proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK),[10] por citocinas como TNFα [11] e por iNOS.[12]
Os agonistas do receptor 5HT1, como o sumatriptano, aumentam o cálcio intracelular, levando a reduções na atividade do promotor do CGRP.[10]
Pesquisa
[editar | editar código-fonte]Níveis aumentados de CGRP foram relatados em pacientes com enxaqueca e desordem da articulação temporomandibular, bem como em uma variedade de outras doenças, como insuficiência cardíaca, hipertensão e sepse.[13][14][15][16][17][18][19]
Evidências pré-clínicas sugerem que, durante uma enxaqueca, neurônios sensoriais primários ativados (nociceptores meníngeos) no gânglio trigêmeo liberam o CGRP de suas terminações nervosas periféricas localizadas dentro das meninges.[19][20] Este CGRP, em seguida, liga-se e activa os receptores de CGRP localizados em torno dos vasos das meninges, causando vasodilatação, mastócitos desgranulação e plasma extravasamento.[8][20][21][22] Observações humanas implicaram ainda mais o papel do CGRP na fisiopatologia da enxaqueca. A ativação de neurônios sensoriais primários no sistema vascular do trigêmeo em humanos pode causar a liberação de CGRP. Durante alguns ataques de enxaqueca, concentrações aumentadas de CGRP podem ser encontradas tanto na saliva quanto no plasma retirado da veia jugular externa.[8][20][21][22] Além disso, a administração intravenosa de alfa-CGRP é capaz de induzir dores de cabeça em indivíduos suscetíveis à enxaqueca.[19][23]
Medicamentos
[editar | editar código-fonte]Novos medicamentos estão agora no mercado que criam anticorpos contra o CGRP e se ligam ao receptor deCGRP. Eles são aprovados como medicação preventiva projetada e aprovada para enxaquecas.[19]
O primeiro anticorpo voltado ao CGRP aprovado pelo FDA é oErenumab, produzido pela farmacêutica Amgen e Novartis. liga-se ao receptor de CGRP.[24][25]
O segundo é chamado Fremanezumab, produzido pela empresa farmacêutica Teva e liga-se à proteína CGRP.[26][27]
O terceiro a ser aprovado pelo FDA é chamado Galcanezumab, produzido pela Eli Lilly and Compan e liga-se à proteína CGRP.[28][29]
Referências
[editar | editar código-fonte]- ↑ «Alternative RNA processing in calcitonin gene expression generates mRNAs encoding different polypeptide products». Nature. 298. Bibcode:1982Natur.298..240A. PMID 6283379. doi:10.1038/298240a0
- ↑ «alphaCGRP and betaCGRP transcript amount in mouse tissues of various developmental stages and their tissue expression sites». Brain & Development. 31. PMID 19062206. doi:10.1016/j.braindev.2008.10.011
- ↑ «Production of a novel neuropeptide encoded by the calcitonin gene via tissue-specific RNA processing». Nature. 304. Bibcode:1983Natur.304..129R. PMID 6346105. doi:10.1038/304129a0
- ↑ «Calcitonin gene-related peptide is a potent vasodilator». Nature. 313. Bibcode:1985Natur.313...54B. PMID 3917554. doi:10.1038/313054a0
- ↑ «Calcitonin gene-related peptide: functional role in cerebrovascular regulation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 83. Bibcode:1986PNAS...83.5731M. PMC 386363
. PMID 3488550. doi:10.1073/pnas.83.15.5731
- ↑ «Expression of calcitonin gene-related peptide in anterior and posterior horns of the spinal cord after brachial plexus injury». Journal of Clinical Neuroscience. 17. PMID 19969463. doi:10.1016/j.jocn.2009.03.042
- ↑ «International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors». Pharmacological Reviews. 54. PMID 12037140. doi:10.1124/pr.54.2.233
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